張 瑜, 王花麗, 盧書明
大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.消化內(nèi)科, b.病理科, 遼寧 大連 116011
肝上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)是一種較為少見的血管源性腫瘤,生物學(xué)行為具有惡性轉(zhuǎn)移潛能[1]。HEHE起病隱匿,缺少特異性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查,易出現(xiàn)漏診誤診?;仡櫺苑治鍪罩蔚?例HEHE患者臨床資料,并結(jié)合文獻(xiàn)探討HEHE的診斷及治療,為臨床醫(yī)師作出合理診療決策提供參考。
病例1:患者男性,58歲,因“反復(fù)上腹痛2個(gè)月”于2018年12月6日入院。既往:糖尿病史10余年,高血壓病史1年,甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后1年余,否認(rèn)病毒性肝炎病史。上腹部增強(qiáng)CT:肝右葉稍低密度團(tuán)塊影伴鈣化,首先考慮轉(zhuǎn)移瘤。入院后檢查:肝功能正常,肝炎病毒學(xué)陰性,血AFP、CEA正常;上腹部MRI增強(qiáng)(圖1)提示肝右葉占位性病變,T1WI平掃為低信號(hào),動(dòng)脈期低信號(hào)病灶周圍無明顯強(qiáng)化,動(dòng)脈過渡期病灶周圍可見造影劑退出,延遲期病灶周圍可見造影劑退出;T2WI呈“暈環(huán)征”以及高信號(hào)為主的高低混雜信號(hào),首先考慮惡性,轉(zhuǎn)移瘤可能性大。胸部CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。肝穿刺活檢病理結(jié)果:鏡下見腫瘤組織間質(zhì)富于膠原,瘤細(xì)胞排列較稀疏,呈梭形及上皮樣,核呈圓形或橢圓形,核染色細(xì)膩,核分裂不易見,少許細(xì)胞胞漿一側(cè)有空泡,穿刺組織考慮為上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤;免疫組化結(jié)果:CD31(+),CD34(+),CK(-),ERG(+),Vimentin(+),Tg(-),TTF-1(-),Ki-67(+,<10%)(圖2)。后患者就診于北京某三甲醫(yī)院肝穿刺活檢病理結(jié)果同上,臨床診斷:HEHE、肺轉(zhuǎn)移,進(jìn)一步行手術(shù)治療,術(shù)后病情急劇惡化,隨訪10個(gè)月死亡。
病例2:患者女性,56歲,因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位10余天于2020年9月17日入院。既往史無慢性肝病及其他基礎(chǔ)疾病。肝炎病毒學(xué)陰性,肝功能基本正常,血AFP、CEA、CA125、CA19-9均正常;上腹部CT:肝內(nèi)多發(fā)低密度影,形態(tài)不規(guī)則,密度欠均勻,惡性可能性大。進(jìn)一步行上腹部MRI增強(qiáng)檢查(圖3):肝內(nèi)多發(fā)團(tuán)塊樣低密度影,T1WI低信號(hào),T2WI混雜信號(hào),最大病灶14.0 cm×8.3 cm,增強(qiáng)后分隔及邊緣強(qiáng)化,門靜脈右前支及門靜脈左支分支部分顯示欠清,腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié),部分椎體類圓形異常密度影,轉(zhuǎn)移可能。行經(jīng)皮肝穿刺活檢,病理結(jié)果:
注:a,T1WI平掃;b,T1WI動(dòng)脈期;c,T1WI動(dòng)脈過渡期;d,T1WI延遲期;e,T2WI“暈環(huán)征”;f,T2WI高信號(hào)為主的高低混雜信號(hào)。圖1 病例1腹部MRI檢查結(jié)果Figure 1 Abdominal MRI findings for case 1
注:a,腫瘤組織(HE染色,×200);b,CD31陽性(免疫組化,×200);c,CD34陽性(免疫組化,×200);d,ERG陽性(免疫組化,×200);e,Vim-entin陽性(免疫組化,×200);f,Ki-67陽性(免疫組化,×200)。圖2 病例1肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 2 Pathological results of liver tumor for case 1
鏡下見多量異型細(xì)胞呈梁索狀生長(zhǎng),細(xì)胞核形狀不規(guī)則,深染;免疫組化結(jié)果:CD31(+),CD34(+),ERG(+),CK(-),CK20(-),CK7(-),CK8/18(弱+),Ki-67(+3%)(圖4)。臨床診斷:HEHE、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移。行免疫治療聯(lián)合抗血管治療(瑞麗珠單抗200 mg,靜脈滴注1次;安洛替尼8 mg/d,口服,連續(xù)14 d),而后休息1周再進(jìn)行下一個(gè)治療周期,隨訪14個(gè)月,病情穩(wěn)定。
病例3:患者男性,31歲,因“咳嗽、咳痰、痰中帶血2個(gè)月”于2017年10月24日入院。既往體健。肝功能檢查:ALT和AST水平正常,GGT及ALP水平輕度升高,膽紅素正常;肝炎病毒學(xué)陰性;血AFP、CEA正常。肺CT:雙肺多發(fā)彌漫性病變及肝臟多發(fā)低密度影;上腹部增強(qiáng)MRI(圖5):肝內(nèi)多發(fā)低密度病變,大者約2.2 cm×2.7 cm,T1WI稍低信號(hào),T2WI稍高信號(hào),DWI高信號(hào),增強(qiáng)后動(dòng)脈期邊緣完整環(huán)形強(qiáng)化,中心見片絮狀強(qiáng)化(延遲強(qiáng)化明顯)。PET-CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶,考慮為轉(zhuǎn)移;肝內(nèi)多發(fā)占位,考慮為轉(zhuǎn)移。肝穿刺活檢病理及免疫組化結(jié)果示:CD20(-),CD3(-),CD31(+),CD34(+),CD56(-),CK(-),Heppar(-),Ki-67(+10%),原位雜交EBER(-)(圖6)。結(jié)合組織形態(tài)及免疫組化考慮為肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤。臨床診斷:HEHE、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。首先應(yīng)用阿帕替尼靶向治療,但效果不佳,后更換為安羅替尼治療,肝內(nèi)病灶呈緩慢進(jìn)展趨勢(shì),考慮靶向治療效果不佳,北京腫瘤醫(yī)院建議行異環(huán)磷酰胺(2.0 g,第1~4天靜脈滴注),聯(lián)合表柔比星(100 mg,第1天靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)靜脈化療,已行5周期化療,2周期療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定,目前繼續(xù)規(guī)律化療中,隨訪2年病情穩(wěn)定。
注:a,T1WI平掃;b,T2WI平掃;c,T1WI動(dòng)脈期;d,T1WI動(dòng)脈過渡期;
注:a,腫瘤組織(HE染色,×200);b,CD31陽性(免疫組化,×200);c,CD34陽性(免疫組化,×200);d,ERG陽性(免疫組化,×200);e,CK陰性(免疫組化,×200);f,Ki-67陽性(免疫組化,×200)。圖4 病例2肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 4 Pathological results of liver tumor for case 2
注:a,T1WI平掃;b,T2WI平掃;c,T1WI動(dòng)脈期;d,T1WI動(dòng)脈過渡期;
注:a,腫瘤組織(HE染色,×200);b,CD31陽性(免疫組化,×200);c,CD34陽性(免疫組化,×200);d,Heppar陰性(免疫組化,×200);e,CK陰性(免疫組化,×200);f,Ki-67陽性(免疫組化,×200)。圖6 病例3肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 6 Pathological results of liver tumor for case 3
HEHE由Weiss等[1]于1982年最先報(bào)道。此后的研究顯示HEHE發(fā)病率<0.1/10萬,好發(fā)于成年女性,平均年齡為30~40歲,惡性程度介于良性血管瘤與惡性血管肉瘤之間,但起病隱匿,多為慢性病程,易并發(fā)轉(zhuǎn)移。HEHE臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,易漏診、誤診,已被世界衛(wèi)生組織納入具有轉(zhuǎn)移潛能的局部侵襲性腫瘤[2-3]。HEHE病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與飲酒、避孕藥、免疫抑制劑、氯乙烯、病毒性肝炎及性激素失調(diào)等因素有關(guān)[4]。以HEHE為關(guān)鍵詞檢索萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫,剔除重復(fù)病例,結(jié)果顯示2004年—2019年共報(bào)道HEHE病例81例,男女比例約為3∶5(29∶52),平均年齡為42.5歲,多為個(gè)案報(bào)道,女性患者多發(fā),但有個(gè)別中心HEHE病例均為男性或以男性為主。本病例報(bào)告3例患者中男性2例,女性1例,年齡分別為58、31、56歲,發(fā)病時(shí)均已合并轉(zhuǎn)移,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
HEHE患者臨床表現(xiàn)可為右上腹痛或腹部不適,為非特異性表現(xiàn),且早期癥狀較輕,常常被忽視,病情進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)黃疸、納差、消瘦等。多數(shù)患者肝功能正常,少數(shù)患者肝功能異常,表現(xiàn)為GGT、ALP、TBil水平升高,但程度均較輕,而腫瘤標(biāo)志物常無明顯異常[5]。本研究3例患者中有1例表現(xiàn)為上腹痛,1例無癥狀,1例因呼吸系統(tǒng)癥狀檢查時(shí)發(fā)現(xiàn);實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果1例患者肝功能輕度異常,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。
超聲造影和CT檢查是篩查HEHE的常用手段,MRI具有較好的輔助診斷價(jià)值。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將HEHE分為單發(fā)型、多發(fā)型、彌漫型3類,以多發(fā)型常見[6]。超聲造影表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)、分布于肝包膜下、形態(tài)規(guī)則的低回聲團(tuán)塊樣腫物,動(dòng)脈期表現(xiàn)為環(huán)狀高增強(qiáng),門靜脈期及延遲期表現(xiàn)為低增強(qiáng),呈典型的“暈征”表現(xiàn)[7]。HEHE病灶中央為富含纖維的少細(xì)胞區(qū),而外周的腫瘤細(xì)胞增殖活躍,可形成大量的動(dòng)靜脈瘺[8]。HEHE在CT平掃常表現(xiàn)為不均勻的低密度病灶,周圍環(huán)形低密度,中間可見更低密度,呈“暈征”表現(xiàn),增強(qiáng)掃描病灶動(dòng)脈期環(huán)狀增強(qiáng),中央不強(qiáng)化,門靜脈期或延遲期無漸進(jìn)性強(qiáng)化,表現(xiàn)為“黑色靶征”[9]。MRI檢查HEHE表現(xiàn)為T1WI低信號(hào),T2WI中間顯著高信號(hào),周邊見稍高信號(hào)。DWI可見環(huán)形高信號(hào),呈“靶征”。多數(shù)HEHE病灶位于外周或肝包膜下,可見“包膜皺縮征”。MRI強(qiáng)化方式與CT檢查類似。本研究3例患者均未行超聲造影檢查,MRI增強(qiáng)檢查結(jié)果均顯示肝臟多發(fā)病灶,呈多發(fā)型,1例患者M(jìn)RI增強(qiáng)檢查動(dòng)脈期可見病灶周圍強(qiáng)化,中央不強(qiáng)化,表現(xiàn)為“黑色靶征”,符合典型的HEHE影像學(xué)改變。
HEHE確診依賴于肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查結(jié)果,并能夠與其他類型的肝臟原發(fā)及繼發(fā)性惡性腫瘤相鑒別。HEHE組織病理見腫瘤中心主要為增生纖維組織,有不同程度的黏液樣變及透明樣變,周邊由上皮樣細(xì)胞組成,少數(shù)可見梭形細(xì)胞;腫瘤細(xì)胞輕度異型,胞質(zhì)豐富,呈嗜酸性,部分細(xì)胞內(nèi)可見印戒狀空泡,內(nèi)見單個(gè)或多個(gè)紅細(xì)胞,核分裂像少見;沿血管腔隙生長(zhǎng),部分腫瘤在血管腔內(nèi)生長(zhǎng)形成息肉樣、出芽狀突出物;瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周圍肝組織,可見炎細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴濾泡形成。免疫組化特征性改變?yōu)镃D31、CD34、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子陽性等,增殖活性低,若Heppar陽性則支持肝細(xì)胞癌診斷,CK18、CK19陽性則支持膽管細(xì)胞癌診斷[10]。本研究3例患者均行肝穿刺活檢,結(jié)合常規(guī)病理,腫瘤細(xì)胞形態(tài)、排列方式、間質(zhì)構(gòu)成以及免疫組化結(jié)果CD31、CD34陽性,而CK、Heppar陰性,最終診斷為HEHE。
HEHE的治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、靶向治療等,其中手術(shù)切除目前被認(rèn)為是主要的治療手段。HEHE預(yù)后明顯好于其他肝臟惡性腫瘤[11]。研究[12]報(bào)道選擇手術(shù)切除的患者3年生存率為74.1%,選擇TACE治療的患者3年生存率為81.6%,兩種治療方式患者的3生存率相近。國外開展抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑治療晚期、不可切除、轉(zhuǎn)移性HEHE患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[13]結(jié)果顯示,靶向治療患者穩(wěn)定期達(dá)10個(gè)月的病例分別占20%和40%。本研究患者中1例選擇外科手術(shù),于隨訪1年內(nèi)離世;1例患者應(yīng)用免疫治療聯(lián)合抗血管治療,隨訪14個(gè)月病情穩(wěn)定;1例患者先應(yīng)用靶向治療,但效果不佳,后改為靜脈化療,隨訪2年病情穩(wěn)定,提示HEHE雖易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,但惡性程度低于其他肝臟惡性腫瘤。因此,對(duì)HEHE患者需要根據(jù)診斷時(shí)的病情制訂個(gè)體化治療方案,以使患者能夠最大獲益。
綜上,HEHE是一種較為少見的生物學(xué)行為呈惡性的肝臟血管源性腫瘤,臨床診斷困難,易誤診及漏診,因此需要引起臨床醫(yī)生的重視。對(duì)于肝臟多發(fā)腫瘤病變,及時(shí)進(jìn)行肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查有助于明確診斷,并積極選擇手術(shù)或靶向治療等,同時(shí)密切隨訪,根據(jù)治療反應(yīng)及病情變化調(diào)整治療方案,以提高患者生存質(zhì)量及改善預(yù)后。
倫理學(xué)聲明:本報(bào)告已獲得所有患者家屬知情同意。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:張瑜負(fù)責(zé)病例資料收集、查閱文獻(xiàn)及論文撰寫;王花麗負(fù)責(zé)病理結(jié)果收集及分析;盧書明負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、指導(dǎo)及論文審閱并最后定稿。