張 瑜， 王花麗， 盧書明

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.病理科， 遼寧 大連 116011

肝上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)是一種較為少見的血管源性腫瘤，生物學(xué)行為具有惡性轉(zhuǎn)移潛能[1]。HEHE起病隱匿，缺少特異性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，易出現(xiàn)漏診誤診?；仡櫺苑治鍪罩蔚?例HEHE患者臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)探討HEHE的診斷及治療，為臨床醫(yī)師作出合理診療決策提供參考。

1 病例資料

病例1：患者男性，58歲，因“反復(fù)上腹痛2個月”于2018年12月6日入院。既往：糖尿病史10余年，高血壓病史1年，甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后1年余，否認(rèn)病毒性肝炎病史。上腹部增強(qiáng)CT：肝右葉稍低密度團(tuán)塊影伴鈣化，首先考慮轉(zhuǎn)移瘤。入院后檢查：肝功能正常，肝炎病毒學(xué)陰性，血AFP、CEA正常；上腹部MRI增強(qiáng)(圖1)提示肝右葉占位性病變，T1WI平掃為低信號，動脈期低信號病灶周圍無明顯強(qiáng)化，動脈過渡期病灶周圍可見造影劑退出，延遲期病灶周圍可見造影劑退出；T2WI呈“暈環(huán)征”以及高信號為主的高低混雜信號，首先考慮惡性，轉(zhuǎn)移瘤可能性大。胸部CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。肝穿刺活檢病理結(jié)果：鏡下見腫瘤組織間質(zhì)富于膠原，瘤細(xì)胞排列較稀疏，呈梭形及上皮樣，核呈圓形或橢圓形，核染色細(xì)膩，核分裂不易見，少許細(xì)胞胞漿一側(cè)有空泡，穿刺組織考慮為上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤；免疫組化結(jié)果：CD31(+)，CD34(+)，CK(-)，ERG(+)，Vimentin(+)，Tg(-)，TTF-1(-)，Ki-67(+，<10%)(圖2)。后患者就診于北京某三甲醫(yī)院肝穿刺活檢病理結(jié)果同上，臨床診斷：HEHE、肺轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步行手術(shù)治療，術(shù)后病情急劇惡化，隨訪10個月死亡。

病例2：患者女性，56歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位10余天于2020年9月17日入院。既往史無慢性肝病及其他基礎(chǔ)疾病。肝炎病毒學(xué)陰性，肝功能基本正常，血AFP、CEA、CA125、CA19-9均正常；上腹部CT：肝內(nèi)多發(fā)低密度影，形態(tài)不規(guī)則，密度欠均勻，惡性可能性大。進(jìn)一步行上腹部MRI增強(qiáng)檢查(圖3)：肝內(nèi)多發(fā)團(tuán)塊樣低密度影，T1WI低信號，T2WI混雜信號，最大病灶14.0 cm×8.3 cm，增強(qiáng)后分隔及邊緣強(qiáng)化，門靜脈右前支及門靜脈左支分支部分顯示欠清，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分椎體類圓形異常密度影，轉(zhuǎn)移可能。行經(jīng)皮肝穿刺活檢，病理結(jié)果：

注：a，T1WI平掃；b，T1WI動脈期；c，T1WI動脈過渡期；d，T1WI延遲期；e，T2WI“暈環(huán)征”；f，T2WI高信號為主的高低混雜信號。圖1 病例1腹部MRI檢查結(jié)果Figure 1 Abdominal MRI findings for case 1

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，ERG陽性(免疫組化，×200)；e，Vim-entin陽性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖2 病例1肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 2 Pathological results of liver tumor for case 1

鏡下見多量異型細(xì)胞呈梁索狀生長，細(xì)胞核形狀不規(guī)則，深染；免疫組化結(jié)果：CD31(+)，CD34(+)，ERG(+)，CK(-)，CK20(-)，CK7(-)，CK8/18(弱+)，Ki-67(+3%)(圖4)。臨床診斷：HEHE、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移。行免疫治療聯(lián)合抗血管治療(瑞麗珠單抗200 mg，靜脈滴注1次；安洛替尼8 mg/d，口服，連續(xù)14 d)，而后休息1周再進(jìn)行下一個治療周期，隨訪14個月，病情穩(wěn)定。

病例3：患者男性，31歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血2個月”于2017年10月24日入院。既往體健。肝功能檢查：ALT和AST水平正常，GGT及ALP水平輕度升高，膽紅素正常；肝炎病毒學(xué)陰性；血AFP、CEA正常。肺CT：雙肺多發(fā)彌漫性病變及肝臟多發(fā)低密度影；上腹部增強(qiáng)MRI(圖5)：肝內(nèi)多發(fā)低密度病變，大者約2.2 cm×2.7 cm，T1WI稍低信號，T2WI稍高信號，DWI高信號，增強(qiáng)后動脈期邊緣完整環(huán)形強(qiáng)化，中心見片絮狀強(qiáng)化(延遲強(qiáng)化明顯)。PET-CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，考慮為轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)占位，考慮為轉(zhuǎn)移。肝穿刺活檢病理及免疫組化結(jié)果示：CD20(-)，CD3(-)，CD31(+)，CD34(+)，CD56(-)，CK(-)，Heppar(-)，Ki-67(+10%)，原位雜交EBER(-)(圖6)。結(jié)合組織形態(tài)及免疫組化考慮為肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤。臨床診斷：HEHE、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。首先應(yīng)用阿帕替尼靶向治療，但效果不佳，后更換為安羅替尼治療，肝內(nèi)病灶呈緩慢進(jìn)展趨勢，考慮靶向治療效果不佳，北京腫瘤醫(yī)院建議行異環(huán)磷酰胺(2.0 g，第1～4天靜脈滴注)，聯(lián)合表柔比星(100 mg，第1天靜脈滴注，21天為1個周期)靜脈化療，已行5周期化療，2周期療效評價(jià)為疾病穩(wěn)定，目前繼續(xù)規(guī)律化療中，隨訪2年病情穩(wěn)定。

注：a，T1WI平掃；b，T2WI平掃；c，T1WI動脈期；d，T1WI動脈過渡期；

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，ERG陽性(免疫組化，×200)；e，CK陰性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖4 病例2肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 4 Pathological results of liver tumor for case 2

注：a，T1WI平掃；b，T2WI平掃；c，T1WI動脈期；d，T1WI動脈過渡期；

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，Heppar陰性(免疫組化，×200)；e，CK陰性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖6 病例3肝臟腫物病理檢查結(jié)果Figure 6 Pathological results of liver tumor for case 3

2 討論

HEHE由Weiss等[1]于1982年最先報(bào)道。此后的研究顯示HEHE發(fā)病率<0.1/10萬，好發(fā)于成年女性，平均年齡為30～40歲，惡性程度介于良性血管瘤與惡性血管肉瘤之間，但起病隱匿，多為慢性病程，易并發(fā)轉(zhuǎn)移。HEHE臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診、誤診，已被世界衛(wèi)生組織納入具有轉(zhuǎn)移潛能的局部侵襲性腫瘤[2-3]。HEHE病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與飲酒、避孕藥、免疫抑制劑、氯乙烯、病毒性肝炎及性激素失調(diào)等因素有關(guān)[4]。以HEHE為關(guān)鍵詞檢索萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，剔除重復(fù)病例，結(jié)果顯示2004年—2019年共報(bào)道HEHE病例81例，男女比例約為3∶5(29∶52)，平均年齡為42.5歲，多為個案報(bào)道，女性患者多發(fā)，但有個別中心HEHE病例均為男性或以男性為主。本病例報(bào)告3例患者中男性2例，女性1例，年齡分別為58、31、56歲，發(fā)病時均已合并轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

HEHE患者臨床表現(xiàn)可為右上腹痛或腹部不適，為非特異性表現(xiàn)，且早期癥狀較輕，常常被忽視，病情進(jìn)展時可出現(xiàn)黃疸、納差、消瘦等。多數(shù)患者肝功能正常，少數(shù)患者肝功能異常，表現(xiàn)為GGT、ALP、TBil水平升高，但程度均較輕，而腫瘤標(biāo)志物常無明顯異常[5]。本研究3例患者中有1例表現(xiàn)為上腹痛，1例無癥狀，1例因呼吸系統(tǒng)癥狀檢查時發(fā)現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果1例患者肝功能輕度異常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

超聲造影和CT檢查是篩查HEHE的常用手段，MRI具有較好的輔助診斷價(jià)值。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將HEHE分為單發(fā)型、多發(fā)型、彌漫型3類，以多發(fā)型常見[6]。超聲造影表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)、分布于肝包膜下、形態(tài)規(guī)則的低回聲團(tuán)塊樣腫物，動脈期表現(xiàn)為環(huán)狀高增強(qiáng)，門靜脈期及延遲期表現(xiàn)為低增強(qiáng)，呈典型的“暈征”表現(xiàn)[7]。HEHE病灶中央為富含纖維的少細(xì)胞區(qū)，而外周的腫瘤細(xì)胞增殖活躍，可形成大量的動靜脈瘺[8]。HEHE在CT平掃常表現(xiàn)為不均勻的低密度病灶，周圍環(huán)形低密度，中間可見更低密度，呈“暈征”表現(xiàn)，增強(qiáng)掃描病灶動脈期環(huán)狀增強(qiáng)，中央不強(qiáng)化，門靜脈期或延遲期無漸進(jìn)性強(qiáng)化，表現(xiàn)為“黑色靶征”[9]。MRI檢查HEHE表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI中間顯著高信號，周邊見稍高信號。DWI可見環(huán)形高信號，呈“靶征”。多數(shù)HEHE病灶位于外周或肝包膜下，可見“包膜皺縮征”。MRI強(qiáng)化方式與CT檢查類似。本研究3例患者均未行超聲造影檢查，MRI增強(qiáng)檢查結(jié)果均顯示肝臟多發(fā)病灶，呈多發(fā)型，1例患者M(jìn)RI增強(qiáng)檢查動脈期可見病灶周圍強(qiáng)化，中央不強(qiáng)化，表現(xiàn)為“黑色靶征”，符合典型的HEHE影像學(xué)改變。

HEHE確診依賴于肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查結(jié)果，并能夠與其他類型的肝臟原發(fā)及繼發(fā)性惡性腫瘤相鑒別。HEHE組織病理見腫瘤中心主要為增生纖維組織，有不同程度的黏液樣變及透明樣變，周邊由上皮樣細(xì)胞組成，少數(shù)可見梭形細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞輕度異型，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，部分細(xì)胞內(nèi)可見印戒狀空泡，內(nèi)見單個或多個紅細(xì)胞，核分裂像少見；沿血管腔隙生長，部分腫瘤在血管腔內(nèi)生長形成息肉樣、出芽狀突出物；瘤細(xì)胞浸潤周圍肝組織，可見炎細(xì)胞浸潤及淋巴濾泡形成。免疫組化特征性改變?yōu)镃D31、CD34、血管內(nèi)皮生長因子陽性等，增殖活性低，若Heppar陽性則支持肝細(xì)胞癌診斷，CK18、CK19陽性則支持膽管細(xì)胞癌診斷[10]。本研究3例患者均行肝穿刺活檢，結(jié)合常規(guī)病理，腫瘤細(xì)胞形態(tài)、排列方式、間質(zhì)構(gòu)成以及免疫組化結(jié)果CD31、CD34陽性，而CK、Heppar陰性，最終診斷為HEHE。

HEHE的治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、靶向治療等，其中手術(shù)切除目前被認(rèn)為是主要的治療手段。HEHE預(yù)后明顯好于其他肝臟惡性腫瘤[11]。研究[12]報(bào)道選擇手術(shù)切除的患者3年生存率為74.1%，選擇TACE治療的患者3年生存率為81.6%，兩種治療方式患者的3生存率相近。國外開展抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑治療晚期、不可切除、轉(zhuǎn)移性HEHE患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[13]結(jié)果顯示，靶向治療患者穩(wěn)定期達(dá)10個月的病例分別占20%和40%。本研究患者中1例選擇外科手術(shù)，于隨訪1年內(nèi)離世；1例患者應(yīng)用免疫治療聯(lián)合抗血管治療，隨訪14個月病情穩(wěn)定；1例患者先應(yīng)用靶向治療，但效果不佳，后改為靜脈化療，隨訪2年病情穩(wěn)定，提示HEHE雖易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但惡性程度低于其他肝臟惡性腫瘤。因此，對HEHE患者需要根據(jù)診斷時的病情制訂個體化治療方案，以使患者能夠最大獲益。

綜上，HEHE是一種較為少見的生物學(xué)行為呈惡性的肝臟血管源性腫瘤，臨床診斷困難，易誤診及漏診，因此需要引起臨床醫(yī)生的重視。對于肝臟多發(fā)腫瘤病變，及時進(jìn)行肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查有助于明確診斷，并積極選擇手術(shù)或靶向治療等，同時密切隨訪，根據(jù)治療反應(yīng)及病情變化調(diào)整治療方案，以提高患者生存質(zhì)量及改善預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本報(bào)告已獲得所有患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張瑜負(fù)責(zé)病例資料收集、查閱文獻(xiàn)及論文撰寫；王花麗負(fù)責(zé)病理結(jié)果收集及分析；盧書明負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、指導(dǎo)及論文審閱并最后定稿。