李龍芬，施榮杰

（1. 大理大學臨床醫(yī)學院，云南 大理 671000 ；2.大理大學第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000）

布魯氏菌病（Brucellosis）是由布魯氏桿菌感染引起的一種人畜共患傳染病。人類多通過接觸感染動物的排泄物，或攝入由感染或患病動物制成的食品而患此病。在國內，羊為布魯氏菌病的主要傳染源。此病患者多表現(xiàn)為反復高熱、大汗、乏力、關節(jié)痛、肝脾及淋巴結腫大等。噬血細胞綜合征（Hemophagocytic syndrome，HPS）是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征。布魯氏菌病繼發(fā)HPS 者少見，尤其是非牧區(qū)成人患者更加罕見。近年來我院收治了1 例布魯氏菌病繼發(fā)HPS 患者，現(xiàn)將其診治經(jīng)過報道如下，并復習相關文獻，為臨床上診治此病提供參考。

1 病例資料

患者男，46 歲，因“大汗、乏力、發(fā)熱、消瘦1 月余”入院。該患者從事屠宰羊工作10 年余，偶有宰殺病羊。其出現(xiàn)上述癥狀后曾至當?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，病情無好轉。其平素喜素食，多尿（每日小便10 ～20 次，每次約200 mL）、多飲（1200 ～2100 mL/d）、多食，精神、睡眠稍差，大便正常，體重下降8 kg。既往曾因醉酒跌倒致頭皮外傷，在當?shù)蒯t(yī)院行清創(chuàng)縫合術。入院查體：T：39.2℃，P：96 次/min，R：20 次/min，BP：102 mmHg/62 mmHg（1 mmHg=0.1333 kpa）。體型消瘦、唇舌干燥、咽充血；肝右肋下可觸及，質軟，無壓痛；脾左肋下可觸及，質軟，無壓痛。其余查體正常。輔助檢查：1）腫瘤標記物未見異常；2）抗核抗體譜、術前九項、2 次肥達試驗和外斐氏反應、結核感染T 細胞檢測均呈陰性，尿常規(guī)、糞便常規(guī)無異常；3）地病所：布魯氏桿菌血清凝集實驗陽性；4）全腹CT：脾大影像；5）雙肺CT：縱隔多發(fā)淋巴結影；6）腹部彩超：左腎囊腫聲像；7）入院第5 天血培養(yǎng)G- 菌（+），第7 天血培養(yǎng)檢出馬耳他布魯氏菌；8）骨髓病理檢查：間質散在多灶增生集聚單核組織細胞，個別噬血。骨髓增生活躍，巨核系增生并病態(tài)造血，組織細胞增生聚集；9）骨髓細胞學檢查：骨髓呈增生性貧血改變，噬血細胞占0.02 ；10）外送sCD25 ：20768 pg/mL。相關檢驗結果見表1。診斷：急性期布魯氏菌病繼發(fā)HPS，馬耳他布魯氏菌敗血癥，左腎囊腫。予“激素、物理降溫”等退熱，予“阿米卡星、利福平”抗布魯氏桿菌治療，予保肝、護胃、補充人血白蛋白、對癥、支持治療等治療18 d 后，該患者大汗、乏力、發(fā)熱緩解，肝功能、血細胞、血脂基本恢復正常，鐵蛋白（FER）漸下降，于2018 年12 月26 日出院。囑其出院后繼續(xù)服用“利福平”4 周，定期復查。該患者于2019 年3 月5 日返院復查，肝功能正常，血細胞、FER 趨近正常。

表1 實驗室檢驗指標及檢驗結果

2 討論

布魯氏菌病又稱為波狀熱，是由布氏桿菌（brucella）感染所引起的急性或慢性人畜共患變態(tài)反應性傳染病。人是此菌的機會性宿主。布魯氏菌病在我國被列為乙類法定傳染病[1]。HPS 又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一類由原發(fā)（一種常染色體隱性遺傳?。┗蚶^發(fā)（腫瘤、感染、風濕性疾病、代謝性疾病等疾?。┟庖弋惓е碌奈＜吧倪^度炎癥反應綜合征，其進展迅速、診治困難、病死率極高[2]。盡管HPS 主要是一種兒科疾病，但眾多臨床案例表明它確實可以發(fā)生在成人中，特別是繼發(fā)于潛在的觸發(fā)誘因。感染相關的HPS 最常見的誘因為EB 病毒感染，布魯氏菌病繼發(fā)HPS 極少見。童晶晶等[3]回顧性分析顯示布魯氏菌病成年患者更少繼發(fā)HPS，特別在非牧區(qū)成人布魯氏桿菌感染是HPS 的罕見誘因。

布魯氏桿菌可通過皮膚黏膜、呼吸道、消化道等途徑進入人體，隨血液循環(huán)可累及全身幾乎所有的組織器官，但以累及單核吞噬細胞系統(tǒng)為主[1]。目前布魯氏菌病繼發(fā)HPS 的機制尚不清楚，可能與以下方面有關：肝功能損傷的原因可能是T 淋巴細胞和巨噬細胞系統(tǒng)異常激活、增殖失控，并伴有大量的細胞因子持續(xù)高水平釋放，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ- 干擾素（IFN-γ）、白細胞介素（IL）等，過度活化巨噬細胞及炎性因子，使其在肝臟中大量集聚，導致肝臟損傷[4]。肝臟的炎性微環(huán)境和布魯氏桿菌誘導活化肝星形細胞，使其從靜止狀態(tài)轉變?yōu)槔w維化表型。菌體、內毒素經(jīng)血液循環(huán)在肝臟內聚集，直接誘導肝細胞死亡或其引起的變態(tài)反應損傷肝細胞。細胞內大量釋放出的IFN-γ、TNF-α 等高細胞因子及高FER 血癥等引起骨髓造血抑制，誘導系祖細胞凋亡，抑制紅系細胞分化，使紅細胞生成素受體水平降低，誘發(fā)血小板成熟障礙等，并通過上述機制引起血細胞生成及成熟障礙。脾功能亢進及骨髓、淋巴結等組織出現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象，以及異常免疫調節(jié)產(chǎn)生血小板、紅細胞自身免疫抗體，使血細胞破壞增加。此外，炎性因子啟動凝血過程消耗大量血小板，使血小板消耗增加。其中在引起血細胞減少的眾多因素中，高細胞因子血癥是主要因素[5]。高TG 血癥發(fā)生的原因可能是IFN-γ、TNF-α 不僅能促進TG 的合成，且能抑制脂肪酶的活性，使TG 分解減少及抑制脂蛋白脂肪酶的活性，進而抑制脂蛋白的合成[6]。FIB 明顯降低的原因可能是活化的巨噬細胞分泌大量纖溶酶原激活物及炎癥因子啟動凝血機制，使大量凝血因子因參與凝血途徑而消耗，同時肝臟損害使肝的合成功能受損，導致FIB 的合成下降[7]。高FER 血癥出現(xiàn)的原因可能是巨噬細胞吞噬作用及脾功能亢進使血細胞破壞增多，HGB 釋放增加及過度炎癥反應使全身多組織細胞損傷，受損細胞內的FER 進一步釋放，進而導致FER 的含量增加[8]。IFN-γ、TNF-α 等炎性因子可抑制骨髓造血功能及誘導系祖細胞凋亡，導致紅細胞生成減少，使鐵利用率低，儲存鐵增加，此外過度炎癥反應還可導致FER 代謝紊亂，使FER 清除困難。目前布魯氏菌病繼發(fā)HPS 的機制尚未完全清楚，需更多的病例觀察和實驗研究來論證。

通過檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，以“brucellosis”“Hem ophagocytic syndrome”“Hemophagocytic lymphohistio cytosis”為關鍵詞，排除研究對象＜18 歲者，共檢索到英文文獻7 篇；通過檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，以“布魯氏菌病”“波狀熱”“馬耳他熱”“布氏桿菌病”“噬血細胞綜合征”“噬血細胞性淋巴細胞增多癥”為關鍵詞，排除研究對象＜18 歲者，共檢索到中文文獻5 篇。整理成人布魯氏菌病繼發(fā)HPS相關國內外文獻12 篇[5,9-17]，共報道13 例成人布魯氏菌病繼發(fā)HPS 病例。此13 例患者均有發(fā)熱、兩系血細胞減少或全血細胞減少、乏力、關節(jié)痛、肝脾腫大等表現(xiàn)，其中部分患者伴有頭痛、黃疸、皮疹、呼吸急促、情緒低落等臨床表現(xiàn)。本報道案例以“大汗、乏力、發(fā)熱、消瘦”為主要表現(xiàn)，無特異性，診斷困難。該患者因反復不明原因發(fā)熱行血清學檢查、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)等布魯氏桿菌相關檢查，診斷為布魯氏菌病。目前骨髓培養(yǎng)及血培養(yǎng)仍是診斷布魯氏菌病的金標準，而HPS 的診斷主要參照HPS-2004 診斷標準[18]：滿足以下8 條指標中的任意5 條即可明確診斷：1）持續(xù)發(fā)熱7 d 以上，體溫＞78.5℃；2）脾臟腫大；3）至少二系外周血細胞減少（排外骨髓造血所致，HGB ＜90 g/L，PLT ＜100×109/L，NEUT# ＜1.0×109/L）；4）TG ＞3 mmol/L 和（ 或）FIB ＜1.5 g/L；5）在肝脾、淋巴結、骨髓中找到噬血細胞；6）FER ≥500 μg/L；7）sCD25 ≥6400 pg/mL；8）NK 細胞活性降低。本案例患者存在反復發(fā)熱、肝脾腫大、高FER 血癥、高TG 血癥、血細胞減少表現(xiàn)，高度懷疑HPS，完善sCD25 及骨髓穿刺并活檢，滿足HPS-2004 診斷標準中8 條指標中的7 條，明確診斷為布魯氏菌病繼發(fā)HPS。此診斷標準是基于兒童臨床數(shù)據(jù)制定的，主要適用于兒童，目前我國成人HPS的診斷專家共識提出仍需遵循此原則[2]。但兒童與成人FER、血細胞、TG 等數(shù)值存在差異，應用此原則可能會延誤診斷，加重患者的病情。Wang 等[19]認為噬血細胞綜合征評分（H-Score）較HLH-2004 更能有效識別HPS，該評分可針對目標人群調整臨界值，以獲得最佳的特異性。此外，Debaugnies 等[20]認為骨髓評分（BM-score）有利于早期識別HPS 風險患者。但這兩種評分尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)論證，未廣泛運用。布魯氏菌病在非牧區(qū)易被誤診及漏診，同時其早期臨床表現(xiàn)與肺結核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等有相似之處，且以上疾病也可繼發(fā)HPS，需注意與之相鑒別。此外，布魯氏菌病繼發(fā)HPS 的血象改變需與血小板減少、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）等血液系統(tǒng)疾病相鑒別。國內外報道的13 例成人布魯氏菌病繼發(fā)HPS 患者中，有12 例患者主要以針對布魯氏桿菌抗感染治療為主，聯(lián)合應用小劑量“糖皮質激素”短期治療后好轉；1 例患者予“頭孢曲松、利福平、多西環(huán)素”抗布魯氏桿菌感染治療無效，繼發(fā)多器官功能衰竭，其家屬放棄治療。本例患者診斷為急性期布魯氏菌病繼發(fā)HPS 后，以抗布魯氏桿菌治療為主，輔以小劑量糖皮質激素短期治療后預后良好，與國內外文獻報道治療方法一致，同時與其他病原體感染繼發(fā)HPS 患者的治療基本一致。通常經(jīng)針對病原體的治療后患者的病情可緩解，基本無需加用免疫調節(jié)劑或細胞毒性藥物。

綜上所述，由于非牧區(qū)布魯氏菌病少見，而成人布魯氏菌病繼發(fā)HPS 病例報道更極為少見，兩病有重疊臨床表現(xiàn)且涉及多學科交叉，因此易被忽略、誤診、漏診。雖然HPS 的發(fā)病率低、致死率高，但布魯氏桿菌感染引起的HPS 予以及時有效的抗感染治療，必要時予以糖皮質激素輔助治療，可逆轉血液系統(tǒng)損傷，患者的預后良好。對于存在反復發(fā)熱、乏力、大汗、體重減輕等癥狀的患者，應反復仔細詢問其流行病學史，必要時需盡早行血清學檢查、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)等相關檢查，早診斷、早治療。如診斷“布魯氏菌病”后血細胞兩系或三系明顯減少、肝脾腫大，并出現(xiàn)不明原因的肝損害，需盡快完善凝血功能檢查、FER 檢查、骨髓穿刺并活檢、sCD25 檢測、NK 細胞活性檢測等，明確是否繼發(fā)HPS。布魯氏菌病繼發(fā)HPS 的臨床表現(xiàn)無特異性且復雜多樣，臨床醫(yī)師應提高對本病的認識，盡早診斷，及時予以抗感染治療，病情嚴重者可參考HPS-2004 治療方案，必要時予以糖皮質激素行免疫抑制治療。