寇學冬，郭翠芳，李永春，孫樹雅

（滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū)兒科，河北 滄州 061000）

甲型H1N1 流感是由變異的新型甲型H1N1 流感病毒感染所引起的呼吸系統(tǒng)疾病。此病主要是由飛沫或黏膜接觸傳播，各個年齡段人群普遍易感[1]。多數(shù)甲型H1N1 流感患者主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，部分患者的病情可快速進展，甚至發(fā)生呼吸衰竭，威脅其健康和生命安全[2]。目前對于甲型H1N1 流感的治療主要以支持治療和抗病毒治療為主，其中奧司他韋對本病具有較好的治療作用[3]。奧司他韋是一種特異性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，也是目前國內(nèi)治療甲型H1N1 流感的首選藥物。該藥對流感病毒脫離宿主細胞的過程具有明顯的抑制作用，從而可有效抑制甲型H1N1 流感病毒的傳播[4]。但奧司他韋不能快速緩解此病患者的癥狀，部分患者在體溫明顯降低后流感樣癥狀仍持續(xù)存在，且近年來關于奧司他韋耐藥性的報道也逐漸增多。甲型H1N1 流感病毒的基因突變率較高，發(fā)生變異的毒株對奧司他韋可產(chǎn)生耐藥性[5]。中醫(yī)藥在病毒感染的治療中具有一定優(yōu)勢，且中醫(yī)辨證的靈活性可對病毒的變異性做出應對，能夠彌補抗病毒西藥的不足[6]。《甲型H1N1 流感診療方案（2010 年版）》中推薦抗病毒藥物聯(lián)合中藥制劑是甲型H1N1 流感必要的防控措施。多年來中醫(yī)藥在抗流感病毒的臨床實踐發(fā)揮了重要作用，且具有多靶點調(diào)節(jié)、多環(huán)節(jié)發(fā)生作用、安全性好、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢[7]。中醫(yī)理論認為甲型H1N1 流感屬“溫病”的范疇，春末夏初，時邪疫毒挾穢濁之氣由口鼻而入，侵襲肺衛(wèi)，致熱毒壅盛，肺臟宣降失司，發(fā)為咳嗽，肺與邪相抗爭，故而發(fā)熱。治以宣肺利氣、清熱解毒。梔黃解毒飲是本院治療病毒性感冒的驗方，組方中梔子、黃芩、黃連、知母、板藍根可清熱解毒，玄參、生地、赤芍、丹皮可清熱涼血，蘆根、白茅根可清肺熱、涼血止咳，桔梗可開宣肺氣，杏仁、炙麻黃可止咳平喘。諸藥配伍，清熱解毒、宣肺利氣兼顧。本研究以肺損傷標志物、炎性因子等為指標，評價用梔黃解毒飲治療甲型H1N1 流感的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū)2018 年2 月至2020 年2 月收治的甲型H1N1 流感患者90 例作為觀察對象。采用隨機數(shù)表法將其分為兩組，其中對照組和觀察組中均各有患者45 例。觀察組中有男26 例，女19 例，年齡為19 ～59 歲，平均年齡（38.80±12.31）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（23.15±2.34），平均病程（2.73±0.92）d，平均體溫（38.45±0.67）℃；臨床表現(xiàn)：頭痛29 例，發(fā)熱45 例，咳嗽咳痰38例，呼吸困難8 例，咽痛22 例；基礎疾?。焊哐獕?例，冠心病3 例，糖尿病3 例，慢性阻塞性肺疾病2例。對照組中有男23 例，女22 例，年齡為19 ～57歲，平均年齡（38.26±12.65）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（23.47±2.56），平均病程（2.90±0.91）d，平均體溫（38.26±0.55）℃；臨床表現(xiàn)：頭痛31 例，發(fā)熱45 例，咳嗽咳痰34 例，呼吸困難7 例，咽痛25 例；基礎疾?。焊哐獕? 例，冠心病2 例，糖尿病4 例，慢性阻塞性肺疾病3 例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

病例的納入標準：1）病情符合《甲型H1N1 流感診療方案（2010 年版）》[8]中關于甲型H1N1 流感的診斷標準，且甲型H1N1 流感病毒核酸檢測呈陽性；2）中醫(yī)辨證為風熱感冒、熱毒蘊肺；3）年齡介于18 ～60 歲之間；4）自愿參與本研究，并簽署了協(xié)議書。病例的排除標準：1）合并有其他嚴重感染；2）合并有肺結(jié)核、支氣管擴張、肺膿腫、肺腫瘤等其他肺部疾病；3）由細菌、支原體等其他病原體所導致的呼吸道感染；4）研究期間自行服用其他中藥或中成藥；5）入組前的1 年內(nèi)曾接種過流感疫苗；6）處于妊娠期或哺乳期。

1.3 方法

給予對照組患者退熱、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等基礎治療，同時口服奧司他韋膠囊，每次服75m g，每天服2 次，共服藥5 d。觀察組患者在此基礎上予以中藥梔黃解毒飲治療。梔黃解毒飲組方：梔子10 g、黃芩10 g、連翹15 g、知母10 g、黃連10 g、板藍根15 g、丹皮10g、赤芍10 g、玄參10 g、生地10 g、蘆根20 g、白茅根20 g、炙麻黃6 g、杏仁10 g、桔梗10g。水煎服，每劑煎2 次，共煎取藥液300 g、混勻，每天服1 劑，分2 次服用，連續(xù)服用5d。

1.4 觀察指標

比較兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]對兩組患者治療前后的發(fā)熱、鼻塞、全身乏力、肌肉酸痛進行量化評分，具體的評分標準見表1。比較兩組患者治療后發(fā)熱、咳嗽、喘息、肺部啰音消失的時間。比較兩組患者治療前后肺損傷指標及血清炎性因子的水平，肺損傷指標包括肺表面活性蛋白 D（SP-D）和Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6），炎性因子包括白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和γ-干擾素（INF-γ）。分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹的靜脈血，以3000r/min 的轉(zhuǎn)速將血液標本離心10min，分離出血清，并置于-80℃的冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫法測定血清中IL-1β、IL-6、INF-γ、SP-D、 KL-6 的水平。上述檢測均于本院檢驗科完成，檢驗師均接受過相關培訓。比較兩組患者治療期間發(fā)生不良反應的情況。

表1 中醫(yī)證候評分標準

1.5 療效判定標準

比較兩組患者的臨床療效[6]。用痊愈、好轉(zhuǎn)、無效評估其臨床療效。痊愈：經(jīng)治療患者體溫恢復正常并持續(xù)≥3d，臨床癥狀消失，甲型H1N1 流感病毒核酸檢測呈陰性；好轉(zhuǎn)，經(jīng)治療患者的臨床癥狀明顯緩解，體溫恢復正常，甲型H1N1 流感病毒核酸檢測呈弱陽性；無效，經(jīng)治療患者的癥狀無緩解或加重，甲型H1N1流感病毒核酸檢測持續(xù)呈陽性。痊愈、好轉(zhuǎn)均計為有效?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

用SPSS 23.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較

治療前，兩組患者的發(fā)熱、鼻塞、體倦乏力、肌肉酸痛積分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，治療后兩組患者的發(fā)熱、鼻塞、體倦乏力、肌肉酸痛積分均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，與對照組患者比較，觀察組患者的發(fā)熱、鼻塞、體倦乏力、肌肉酸痛積分均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（分，± s）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較（分，± s）

組別 發(fā)熱 鼻塞治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組（n=45）2.31±0.43 0.94±0.21 19.205 ＜0.001 2.25±0.37 0.86±0.18 22.662 ＜0.001觀察組（n=45）2.36±0.45 0.62±0.19 43.440 ＜0.001 2.30±0.41 0.58±0.15 26.429 ＜0.001 t 值 0.539 7.580 0.607 8.016 P 值 0.591 ＜0.001 0.545 ＜0.001續(xù)表2組別 體倦乏力 肌肉酸痛治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組（n=45）2.14±0.48 0.89±0.21 16.005 ＜0.001 1.89±0.38 0.78±0.22 16.958 ＜0.001觀察組（n=45）2.19±0.46 0.55±0.18 22.272 ＜0.001 1.94±0.41 0.52±0.16 21.644 ＜0.001 t 值 0.505 8.246 0.600 6.412 P 值 0.615 ＜0.001 0.550 ＜0.001

2.2 兩組患者治療后臨床癥狀和體征消失時間的比較

治療后，觀察組患者發(fā)熱、咳嗽、喘息和肺部啰音消失的時間均短于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療后臨床癥狀和體征消失時間的比較（d，± s ）

表3 兩組患者治療后臨床癥狀和體征消失時間的比較（d，± s ）

組別 發(fā)熱 咳嗽 喘息 肺部啰音對照組（n=45）3.69±1.06 5.18±1.73 4.84±1.62 5.67±1.85觀察組（n=45）2.18±0.72 4.05±1.26 3.92±1.30 4.59±1.56 t 值 7.905 3.542 2.972 2.717 P 值 ＜0.001 0.001 0.004 0.008

2.3 兩組患者治療前后肺損傷指標的比較

治療前，兩組患者血清SP-D、KL-6 的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，治療后兩組患者血清SP-D、KL-6 的水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，與對照組患者比較，觀察組患者血清SP-D、KL-6 的水平均更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血清SP-D、KL-6 水平的比較（± s）

表4 兩組患者治療前后血清SP-D、KL-6 水平的比較（± s）

組別 血清SP-D（ng/mL） 血清KL-6（U/mL）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組（n=45） 358.47±46.89 249.34±35.18 12.488 0.001 737.29±63.08 484.66±46.58 21.612 ＜0.001觀察組（n=45） 363.70±49.21 214.37±30.15 17.358 ＜0.001 741.12±65.22 357.04±44.64 32.600 ＜0.001 t 值 0.516 5.063 0.283 13.269 P 值 0.607 ＜0.001 0.778 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者血清IL-1β、IL-6、INF-γ的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，治療后兩組患者血清IL-1β、IL-6、INF-γ 的水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，與對照組患者比較，觀察組患者血清IL-1β、IL-6、INF-γ 的水平均更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者治療前后血清IL-1β、IL-6、INF-γ 水平的比較（ng/mL，± s）

表5 兩組患者治療前后血清IL-1β、IL-6、INF-γ 水平的比較（ng/mL，± s）

組別 血清IL-1β 血清IL-6 血清INF-γ治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組（n=45） 26.34±4.79 15.08±3.11 13.226 ＜0.001 13.54±3.06 8.10±2.26 9.593 ＜0.001 242.28±27.81 108.43±12.70 29.369 ＜0.001觀察組（n=45） 26.77±4.94 8.62±1.84 23.096 ＜0.001 14.08±3.15 5.14±1.63 16.909 ＜0.001 246.18±28.60 66.41±11.84 38.959 ＜0.001 t 值 0.419 11.992 0.825 7.126 0.656 16.234 P 值 0.676 ＜0.001 0.412 ＜0.001 0.514 ＜0.001

2.5 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者治療的總有效率為97.78%，顯著高于對照組患者的82.22%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者臨床療效的比較

2.6 兩組患者治療期間發(fā)生不良反應情況的比較

治療期間，觀察組中發(fā)生腹部不適、惡心的患者分別有2 例、1 例，經(jīng)對癥處理后緩解，未對治療產(chǎn)生影響；對照組中無患者發(fā)生不良反應。兩組患者治療前后行肝腎功能檢測均無異常。

3 討論

本研究的結(jié)果顯示，治療后與對照組患者比較，觀察組患者的發(fā)熱、鼻塞、體倦乏力、肌肉酸痛積分均更低，發(fā)熱、咳嗽、喘息和肺部啰音消失的時間均更短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示在使用奧司他韋等常規(guī)治療方案的基礎上加用梔黃解毒飲能有效改善甲型H1N1 流感患者的臨床癥狀，提高其療效。甲型H1N1 流感病毒是一種單股RNA 病毒，經(jīng)口鼻吸入后會首先侵及呼吸道上皮細胞，并募集多種免疫細胞，逐步向肺內(nèi)侵襲，導致肺內(nèi)出現(xiàn)免疫炎癥反應[10]。之后單核巨噬細胞活化并產(chǎn)生炎癥趨化因子IL-1β，IL-1β 又會促進單核巨噬細胞分泌IL-6，參與機體的炎癥反應。INF-γ 是由輔助性T 淋巴細胞1 和殺傷性細胞分泌的細胞因子，主要介導細胞免疫應答，激活巨噬細胞，對侵入機體的病原體發(fā)揮殺滅作用[11]。INF-γ 與IL-1β、IL-6 共同參與了機體的免疫炎癥反應[12]。樊江平等[13]研究發(fā)現(xiàn)，甲型H1N1 流感患者血清IL-1β、IL-6、INF-γ 的水平均會明顯升高，且上述炎性因子的水平與患者病情的嚴重程度和預后關系密切。SP-D、KL-6 均為肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌的膠原糖類蛋白，也是甲型H1N1 流感病毒早期的作用目標，受到病毒感染后會產(chǎn)生強烈的趨化因子和細胞因子反應[14]。KL-6 是反映肺泡上皮細胞破壞和再生的特異性指標，KL-6 高表達可誘導肺間質(zhì)成纖維細胞分泌膠原蛋白，促使細胞外基質(zhì)沉淀，促進肺間質(zhì)纖維化[15]。甲型H1N1流感病毒侵及肺泡Ⅱ型上皮細胞時KL-6 會大量合成和分泌，其在血液中的含量可反映肺損傷的程度[16]。SP-D 是肺表面活性物質(zhì)脂質(zhì)水平調(diào)節(jié)劑，在肺泡表面活性膜的形成和代謝中發(fā)揮著重要作用，并可參與維持肺泡的生理功能，介導肺部的炎癥反應和免疫應答[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者血清IL-1β、IL-6、INF-γ、SP-D、KL-6 的水平均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示梔黃解毒飲有利于緩解甲型H1N1 流感患者機體的炎癥反應，減輕其肺損傷。這可能是該方能夠減輕甲型H1N1 流感患者的中醫(yī)證候、提高其臨床療效的重要機制。目前，國內(nèi)關于用中藥治療甲型H1N1 流感的報道較多[19]，但多數(shù)研究僅限于中藥制劑對中醫(yī)證候改善情況、臨床癥狀消失時間或炎性因子表達情況的觀察。本研究發(fā)現(xiàn)，中藥梔黃解毒飲在緩解炎癥反應的同時，可有效降低肺損傷指標在血液中的含量，表明中藥制劑在減輕甲型H1N1 流感患者肺損傷方面具有積極的作用，進一步從病理機制揭示了梔黃解毒飲對甲型H1N1 流感的治療作用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)治療期間觀察組中發(fā)生腹部不適、惡心的患者分別有2 例、1 例，而對照組患者未發(fā)生不良反應。因此，臨床上在應用梔黃解毒飲時要密切觀察患者有無不良反應，并及時進行對癥處理。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，采用梔黃解毒飲治療甲型H1N1 流感能顯著緩解患者的臨床癥狀，改善其肺損傷標志物和血清炎性因子的水平，且治療的安全性較高。本研究為中藥輔助治療甲型H1N1 流感提供了新的思路。但本次臨床試驗也存在著樣本量小等不足，梔黃解毒飲佐治甲型H1N1 流感的療效有待于進一步驗證，具體作用機制尚需深入探討。