陳夢(mèng)瑩，李萃萃，張 瓊，劉 斌，吳昌艷，羅 瓔，龍 雯，沈宏春★

（1. 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000 ；2. 核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成都 610051 ；3. 樂(lè)山市中醫(yī)院，四川 樂(lè)山 614000 ；4. 四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610014）

尿毒癥皮膚瘙癢（uremic pruritus, UP）是指與慢性腎臟病(chronic kidney disease ，CKD) 直接相關(guān)的瘙癢[1]，是終末期腎病和維持性血液透析患者常見(jiàn)的一種疾病。最新的研究統(tǒng)計(jì)顯示，約40% 的血液透析患者患有慢性瘙癢[2]。Rayner H 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，UP 的發(fā)病率近年來(lái)有下降的趨勢(shì)，但有17% 的患者在出現(xiàn)瘙癢后未向醫(yī)務(wù)人員報(bào)告，因此UP 的發(fā)病率是被低估的。UP 的治療方式多樣，包括局部水化、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜藥、光療、針刺等[4]。但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)報(bào)道的UP 治療方法存在信息偏倚、小樣本、研究異質(zhì)性等缺陷，使得UP 臨床治療的有效性證據(jù)有限，臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有得到滿(mǎn)足[5-6]。因此早期識(shí)別、預(yù)防UP 有助于患者保持良好的生活質(zhì)量和優(yōu)化治療效益。臨床預(yù)測(cè)模型作為風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估的量化工具，在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[7]。本文基于易得的臨床數(shù)據(jù)，試圖建立一個(gè)尿毒癥皮膚瘙癢臨床預(yù)測(cè)模型，并對(duì)這個(gè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，旨在為臨床決策提供新的思路與工具。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，收集了2019 年3 月10 日至2021 年5 月28 日在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院、樂(lè)山市中醫(yī)醫(yī)院、四川省第二中醫(yī)醫(yī)院、核工業(yè)四一六醫(yī)院四個(gè)血液透析中心就診的尿毒癥患者的臨床信息，主要包括人口學(xué)特點(diǎn)、疾病史、血液透析前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。其中瘙癢患者選擇處于瘙癢狀態(tài)時(shí)任意一次透析前的指標(biāo)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

尿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照王海燕版《腎臟病學(xué)》[8]中尿毒癥的定義：GFR ＜15 mL/(min×1.73 m2) 或已經(jīng)開(kāi)始透析，并伴有電解質(zhì)紊亂、腎性貧血等其他各系統(tǒng)相應(yīng)癥狀。UP 診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿(mǎn)足兩點(diǎn)：1）符合尿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）在患有腎臟病或進(jìn)行透析之后開(kāi)始出現(xiàn)瘙癢，在不到兩周的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)3 次或3 次以上的瘙癢，癥狀每天出現(xiàn)幾次，持續(xù)至少幾分鐘，在6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)有規(guī)律的瘙癢[9]。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）滿(mǎn)足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，在血液透析中心進(jìn)行規(guī)律血液透析治療；2）年齡≥18 歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在惡性腫瘤；2）存在其他引起瘙癢的疾?。?）存在嚴(yán)重感染、代謝性疾?。ɡ缒摱狙Y、酮癥酸中毒等）、言語(yǔ)障礙、精神疾病。

1.4 變量篩選與模型建立及驗(yàn)證

運(yùn)用LASSO 回歸法篩選自變量，篩選結(jié)果作為模型的預(yù)測(cè)因子。以UP 作為結(jié)局變量，基于多元Logistic 回歸法構(gòu)建列線(xiàn)圖。利用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制接收者操作特征曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)）、校準(zhǔn)曲線(xiàn)(Calibration 曲線(xiàn))，鑒別預(yù)測(cè)模型優(yōu)劣。繪制DCA 曲線(xiàn)，評(píng)估其臨床效用。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道和疾病特點(diǎn)選取17 個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，使用RStudio 軟件識(shí)別并刪除異常值，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分類(lèi)變量采用構(gòu)成比表示，視情況使用χ2 檢驗(yàn)或fisher 精確概率法進(jìn)行比較。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線(xiàn)數(shù)據(jù)特征

共納入273 例患者的數(shù)據(jù)信息，均作為預(yù)測(cè)模型開(kāi)發(fā)隊(duì)列，其中有UP 患者161 例（59.0%），無(wú)瘙癢患者112 例（41.0%）。在有吸煙史、糖尿病史的患者中，出現(xiàn)瘙癢患者所占的比例高于未出現(xiàn)瘙癢的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。出現(xiàn)瘙癢患者與未出現(xiàn)瘙癢患者的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、β2微球蛋白、血清磷的水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 UP 患者基線(xiàn)數(shù)據(jù)特征

續(xù)表

2.2 變量篩選及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

本研究共納入可能與結(jié)局變量相關(guān)的17 個(gè)變量，利用LASSO 回歸進(jìn)行降維處理，得到的最小非零系數(shù)對(duì)應(yīng)9 個(gè)變量，表明這9 個(gè)變量是最具代表性的結(jié)局影響因素，納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果如表2 所示。利用RStudio 繪制列線(xiàn)圖（如圖1 所示），每一個(gè)變量值對(duì)應(yīng)的點(diǎn)向上作垂線(xiàn)得到各自對(duì)應(yīng)的得分，然后各個(gè)指標(biāo)得分相加得到總分，總分取值范圍為0 ～350 分，再向下作垂線(xiàn)，可計(jì)算UP 概率值。

圖1 UP 預(yù)測(cè)模型可視化列線(xiàn)圖

表2 基于LASSO 回歸變量篩選的多元Logistic 回歸模型

2.3 模型的內(nèi)部驗(yàn)證

基于Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制ROC 曲線(xiàn)，計(jì)算得出AUC 值為0.811，表明模型具有良好的區(qū)分度，如圖2 所示。此外，本研究繪制的Calibrationd曲線(xiàn)表明模型一致性較高，如圖3 所示。預(yù)測(cè)曲線(xiàn)、標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)及實(shí)際曲線(xiàn)趨于吻合，表明本研究建立的預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度較高。

圖2 ROC 曲線(xiàn)

圖3 Calibration 曲線(xiàn)

2.4 DCA 曲線(xiàn)的繪制

DCA 曲線(xiàn)可以對(duì)模型的臨床效用進(jìn)行評(píng)估[10]，如圖4，當(dāng)閾值概率在20% ～100% 區(qū)間時(shí)，只要采取相應(yīng)治療措施即及時(shí)干預(yù)列線(xiàn)圖中可控危險(xiǎn)因素，就能獲得效益，表明本研究建立的預(yù)測(cè)模型具有較高的臨床價(jià)值。

3 討論

本研究通過(guò)采集臨床易得的數(shù)據(jù)信息，首次建立了UP 預(yù)測(cè)模型，其在預(yù)測(cè)尿毒癥皮膚瘙癢結(jié)局方面有良好的表現(xiàn)。UP 是多因素誘導(dǎo)的結(jié)果，我們系統(tǒng)地分析了與UP 相關(guān)的潛在因素，最后確定了9 個(gè)預(yù)測(cè)因子納入預(yù)測(cè)模型。一項(xiàng)大型的前瞻性隊(duì)列研究[11]分析了1773 例血液透析患者臨床和實(shí)驗(yàn)室資料與瘙癢的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高水平的尿素氮、血清鈣、血清磷、β2微球蛋白、甲狀旁腺激素是UP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而我們也證實(shí)了血清磷、β2微球蛋白、甲狀旁腺激素升高可增加UP 的發(fā)生概率，但尿素氮、血清鈣與UP 結(jié)局相關(guān)性并不顯著，這些差異可能源于樣本人口環(huán)境特點(diǎn)的影響。此外β2微球蛋白、磷酸鈣等已被證實(shí)了可作為瘙癢原誘導(dǎo)小鼠皮膚瘙癢的發(fā)生[12-13]，甲狀旁腺激素作為一種尿毒癥毒素，可以產(chǎn)生包括瘙癢在內(nèi)的全身多種效應(yīng)[14]，研究表明加強(qiáng)對(duì)β2微球蛋白、血清磷、甲狀旁腺激素的管理可以作為UP 的早期治療方案[15]，這進(jìn)一步驗(yàn)證了三者被納入模型的合理性。Attia E 等[16]認(rèn)為，糖尿病可能是UP 的影響因素，這一假說(shuō)在我們的研究中得到證實(shí)。多元Logistic 回歸分析表明糖尿病是UP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，至于其作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步探索。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是一種常見(jiàn)的皮膚病。Roh Y 等[17]報(bào)告稱(chēng)，可以將嗜酸性粒細(xì)胞百分比作為判斷慢性皮膚瘙癢療效的生物標(biāo)志物。在本研究中，UP 患者血清中嗜酸性粒細(xì)胞百分比的水平顯著高于非瘙癢患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。這進(jìn)一步表明其被納入模型是有理有據(jù)的。我們的模型還納入了身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸等指標(biāo)，盡管既往沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但是我們的模型表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力（AUC=0.811），模型預(yù)測(cè)一致性尚可。

總之，本研究首次建立并驗(yàn)證了尿毒癥皮膚瘙癢的臨床預(yù)測(cè)模型。該模型表現(xiàn)良好并以列線(xiàn)圖的方式呈現(xiàn)，便于醫(yī)患雙方簡(jiǎn)單、快捷地根據(jù)患者自身情況計(jì)算出預(yù)測(cè)概率。除此之外，我們還根據(jù)列線(xiàn)圖計(jì)算出了閾值概率。當(dāng)患者的預(yù)測(cè)概率高于20%時(shí)，可以考慮對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，但仍需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情綜合考慮。本研究存在樣本量偏小、樣本環(huán)境局限等缺點(diǎn)，預(yù)測(cè)概率的準(zhǔn)確性會(huì)受到一定的影響，且未能進(jìn)行外部驗(yàn)證，模型的可推廣性還有待后續(xù)大樣本研究的檢驗(yàn)。