宋鵬程 祝曉娜 高祥敬 鞠莎 李飛

1青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，威海 264400；2青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院健康管理中心，威海 264400

病例資料

1、病史

患者，女，64歲，因“胸悶、喘憋1月余”于2021年11月23日就診于威海市中心醫(yī)院，入院前行胸部CT（圖1）：考慮右肺上葉占位并多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，結(jié)合臨床建議進一步檢查。右側(cè)胸腔積液、右肺下葉肺不張，注意復(fù)查。左肺上葉多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，注意復(fù)查。左肺下葉肺大泡。縱隔淋巴結(jié)腫大。門診收住呼吸內(nèi)科，既往否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。

圖1 肺腺癌患者2021年11月23日入院前胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

本研究經(jīng)威海市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過（LL-2022-093）。

2、入院查體

體溫36.5℃，脈搏65次/min，呼吸13次/min，血壓133/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神一般，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。

3、輔助檢查

血清肺腫標：血清糖類抗原-125（CA125）48.1 U/ml，細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）4.25 μg/L；行胸腔閉式引流，胸水肺腫標：癌胚抗原5.89 μg/L，血清CA125為377.0 U/ml，CYFRA21-1為5.29 μg/L。胸水脫落細胞學(xué)檢查提示：有核細胞數(shù)偶見排列紊亂、染色質(zhì)粗、可見核仁、胞漿有黏液大泡的細胞，考慮為癌細胞。

2021年11月25日胸部CT增強（圖2）：考慮右肺上葉惡性腫瘤（胸膜來源不除外）并肺內(nèi)及胸膜轉(zhuǎn)移。右側(cè)胸腔積液引流術(shù)后減少、右肺下葉部分膨脹不全減輕。考慮右肺下葉炎癥。左肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)同前相仿，注意隨訪復(fù)查。左肺下葉肺氣囊?？v隔及右側(cè)肺門、右側(cè)心膈角、右側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

圖2 肺腺癌患者2021年11月25日胸部CT增強（胸腔閉式引流后）。A為肺窗，B為縱隔窗

4、治療過程

于2021年11月26日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理提示：（右肺）穿刺活檢浸潤性肺腺癌，低分化（實性型）。免疫組化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、Syn（-）、CgA（-）、CK5/6（+）、P40（-）、Ki67陽性率10%～20%?；颊咴\斷右肺腺癌，于2021年12月2日給予胸腔注射順鉑，另給予止吐、降壓、抗炎解痙平喘、頭孢米諾抗感染等治療。完善基因檢測。等待基因檢測結(jié)果期間于12月11日再次給予順鉑40 mg。胸腔化療，12月12日給予順鉑40 mg d1、2聯(lián)合培美曲塞二鈉0.8 g d1化療。

表1結(jié)果提示表皮生長因子受體（EGFR）和間變淋巴瘤激酶（ALK）雙突變，12月19日口服?？颂婺?25 mg tid聯(lián)合阿來替尼600 mg bid，2022年1月3日復(fù)查胸部CT（圖3）：對比前片（2021年11月23日）右肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)灶較前減少、減小。右側(cè)胸腔包裹性積液較前減少，右肺下葉部分肺組織受壓減輕，縱隔及右側(cè)心膈角見多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前減小。

圖3 肺腺癌患者2022年1月3日治療后胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

表1 肺腺癌患者基因檢測結(jié)果

5、不良反應(yīng)及治療

口服藥物約1周后周身出現(xiàn)輕度皮疹，主要于日光下出現(xiàn)，后逐漸加重（圖4A）。于2022年1月6日因“發(fā)熱、周身皮疹”再次入院。入院后給予左氧氟沙星抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、氯雷他定抗過敏等治療?？紤]靶向藥物的皮膚不良反應(yīng)，給予靜滴甲潑尼龍40 mg qd（1月6日至8日），80 mg q12h（1月9日至11日上午）、40 mg q12h（1月11日下午至12日），40 mg qd（1月13日至15日），患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)（圖4B），于1月15日出院。

圖4 肺腺癌患者皮疹治療前（A）、后（B）

6、出院后治療及隨訪

患者出院后繼續(xù)應(yīng)用?？颂婺?25 mg tid聯(lián)合阿來替尼600 mg bid，并配合抗過敏藥物口服，未再出現(xiàn)明顯的皮疹，于2022年3月29日再次復(fù)查胸部CT（圖5），提示對比前片（2022年1月3日）右肺上葉片狀高密度影較前減小，右側(cè)胸腔積液較前減少，右肺下葉部分肺組織受壓減輕，縱隔及右側(cè)心膈角多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前減小。

圖5 肺腺癌患者2022年3月29日復(fù)查胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

討論

根據(jù)目前數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺癌依然是臨床上最常見和病死率最高的惡性腫瘤之一［1］，75%～80%的肺癌為非小細胞肺癌。在非小細胞肺癌中的肺腺癌亞型中，EGFR和ALK基因突變發(fā)生的概率最高［2］，在亞裔肺腺癌患者中，EGFR基因的發(fā)生概率高達50%，ALK融合基因突變的概率為5%～8%［3］。由于這2個基因突變在免疫治療上的效果欠佳，所以很多靶向藥物圍繞這2個基因突變進行研發(fā)。分子靶向治療是目前非小細胞肺癌最熱門研究的領(lǐng)域之一，EGFR+ALK是非小細胞肺癌最重要的2個驅(qū)動基因，早期研究認為是獨立的分子事件，相互排斥，但不斷有EGFR和ALK雙突變的病例或小樣本研究報道［4］。該患者為比較罕見的EGFR和ALK雙突變，其臨床病理特點還不很清楚，我們對于該患者在基因檢測結(jié)果回報前首先進行了順鉑胸腔化療及順鉑聯(lián)合培美曲塞靜脈化療1次，待基因檢測結(jié)果回報后給予一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）?？颂婺崧?lián)合二代TKI阿來替尼治療，并且患者復(fù)查胸部CT顯示腫瘤病灶縮小，達到了臨床部分緩解［5］。但靶向藥物出現(xiàn)了皮疹不良反應(yīng)，對此我們進行了及時的治療并且取得了比較好的治療效果。

TKI皮疹不良反應(yīng)［6］包括斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹等表現(xiàn)。處理與預(yù)防：大多數(shù)EGFRi及ALKi所致的皮疹不良反應(yīng)樣是可防、可控、可逆的。對輕-中度不良反應(yīng)，可采取綜合防治措施，如生活方式調(diào)整及藥物干預(yù)等措施，提高患者的生活質(zhì)量，而無需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；對于重度不良反應(yīng)，應(yīng)系統(tǒng)用藥改善癥狀，必要時減量或暫?？鼓[瘤靶向治療，待皮疹改善后考慮是否調(diào)整抗癌方案［7］。

最新的數(shù)據(jù)表明，非小細胞肺癌患者中，同時存在EGFR突變和ALK融合突變的占比僅為1.3%～1.6%。分子遺傳學(xué)分析顯示，肺癌具有高異質(zhì)性［8］，雙基因突變共存的現(xiàn)象可能與腫瘤高異質(zhì)性有關(guān)。究其原因：（1）腫瘤組織的不同細胞可能出現(xiàn)不同的基因突變；（2）腫瘤組織的同一個細胞可能出現(xiàn)不同的基因突變；（3）腫瘤組織的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可能出現(xiàn)不同的基因突變。EGFR與ALK基因雙突變共存非小細胞肺癌患者的靶向治療藥物選擇策略尚無定論。同時不同的患者2種基因突變的比例也是完全不一樣的，因此每例患者的用藥反應(yīng)也可能不一樣［9］。姚梅宏等［10］回顧性分析2 803例肺腺癌患者的基因檢測（ARMS法）結(jié)果顯示，EGFR突 變率為52.98%（1 485/2 803），EML4-ALK突變 率 為5.82%（163/2 803），其中6例患者EGFR與ALK雙突變，占比0.21%。由于其雙突變概率微乎其微，目前對EGFR和ALK基因雙突變共存患者治療尚缺乏大型臨床數(shù)據(jù)支持，有許多問題有待思考和進一步研究，比如應(yīng)用靶向藥物的先后順序、EGFR和ALK-TKIs雙藥及抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合使用是否可能達到更佳療效等［11］。本文中該患者在聯(lián)合應(yīng)用一代TKI埃克替尼及二代TKI阿來替尼治療后，達到部分緩解，這說明EGFR和ALK-TKIs雙藥聯(lián)合應(yīng)用對于EGFR和ALK基因雙突變共存患者治療是有效果的，雖然在治療過程中出現(xiàn)皮疹不良反應(yīng)，但經(jīng)過積極治療不良反應(yīng)得到了明顯改善，并未顯著影響患者腫瘤的治療，在患者隨后的治療隨訪中繼續(xù)應(yīng)用EGFR和ALK-TKIs雙藥聯(lián)合未再出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，且復(fù)查胸部CT腫瘤病灶得到了進一步的縮小。