陽珊，董糶霞，朱南希，鄧仁麗

據(jù)統(tǒng)計(jì)，首次缺血性卒中（ischemic stroke，IS）發(fā)病后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%［1］，而復(fù)發(fā)性腦卒中可引起更嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷，治療難度大、死亡率高，是導(dǎo)致患者死亡、再次住院和長期殘疾的主要原因之一。因此，早期、準(zhǔn)確識別IS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素對于IS患者開展二級預(yù)防具有重要的指導(dǎo)意義。目前，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)開發(fā)了多種IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，但其預(yù)測效能差異較大，且未發(fā)現(xiàn)有針對IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的系統(tǒng)評價(jià)。本研究檢索國內(nèi)外IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，采用PROBAST工具系統(tǒng)評價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)偏倚和臨床適用性，以期為臨床醫(yī)務(wù)人員選擇IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型提供循證依據(jù)，為制定科學(xué)有效的腦卒中二級預(yù)防決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、PubMed、Ovid、Cochrane Library、Web of Science發(fā)表的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn)。以“缺血性卒中、腦梗死、復(fù)發(fā)、風(fēng)險(xiǎn)、危險(xiǎn)、預(yù)警模型、預(yù)測指數(shù)、預(yù)測評分”為中文檢索詞，以“ischemic stroke、cerebral infarction、recurrence、relapse、risk prediction、model、risk assessment”為英文檢索詞，檢索時(shí)間為建庫至2022年3月，語種限定為中、英文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為注冊登記研究、隊(duì)列研究和病例對照研究；（2）研究對象為IS患者；（3）研究內(nèi)容為IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建或更新；（4）結(jié)局指標(biāo)為IS的復(fù)發(fā)率、ROC曲線下面積、一致性指數(shù)（consistency index，CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)不全、無法提取有效數(shù)據(jù)、不能獲取原文；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）會議摘要、綜述、碩士論文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題、摘要等信息進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如意見不一致，則進(jìn)行協(xié)商或由第三位研究者判斷，最終達(dá)成一致意見。由2名經(jīng)過循證方法培訓(xùn)的研究者參考臨床預(yù)測模型系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)提取工具CHARMS清單［2］提取納入文獻(xiàn)的基本特征，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、模型類型、研究類型、研究對象及樣本量、建模方法、驗(yàn)?zāi)７椒皹颖玖俊㈦S訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、IS復(fù)發(fā)率、缺失數(shù)據(jù)處理、預(yù)測因子、變量選擇方法、模型呈現(xiàn)形式、模型性能，若雙方出現(xiàn)分歧則協(xié)商或由第三位研究者決定。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者采用PROBAST［3］對納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚和適用性進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)，出現(xiàn)分歧則由第三名研究者決定。PROBAST從研究對象、預(yù)測因子、結(jié)局及數(shù)據(jù)分析4個(gè)領(lǐng)域共20個(gè)標(biāo)志性問題評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，從研究對象、預(yù)測因子、結(jié)局3個(gè)領(lǐng)域評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的適用性。

1.4.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 領(lǐng)域中所有標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“是/可能是”為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4個(gè)領(lǐng)域均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究為整體低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域中≥1個(gè)標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“不是/可能不是”為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，≥1個(gè)領(lǐng)域?yàn)楦咂酗L(fēng)險(xiǎn)的研究為整體高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域中≥1個(gè)標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“沒有信息”，其他標(biāo)志性問題的評價(jià)結(jié)果為“是/可能是”為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，≥1個(gè)領(lǐng)域?yàn)槠酗L(fēng)險(xiǎn)不清楚且其他領(lǐng)域?yàn)榈推酗L(fēng)險(xiǎn)的研究為整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

1.4.2 適用性評價(jià) 領(lǐng)域中所有標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“是/可能是”為低適用性風(fēng)險(xiǎn)，3個(gè)領(lǐng)域均為低適用性風(fēng)險(xiǎn)的研究為整體低適用性風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域中≥1個(gè)標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“不是/可能不是”為高適用性風(fēng)險(xiǎn)，≥1個(gè)領(lǐng)域?yàn)楦哌m用性風(fēng)險(xiǎn)的研究為整體高適用性風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域中≥1個(gè)標(biāo)志性問題評價(jià)結(jié)果為“沒有信息”，其他標(biāo)志性問題的評價(jià)結(jié)果評為“是/可能是”為適用性風(fēng)險(xiǎn)不清楚，≥1個(gè)領(lǐng)域?yàn)檫m用性風(fēng)險(xiǎn)不清楚且其他領(lǐng)域?yàn)榈瓦m用性風(fēng)險(xiǎn)的研究為整體適用性風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 本研究初步篩選文獻(xiàn)2 119篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)20篇［4-23］，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 20項(xiàng)研究中11項(xiàng)［8，10，13，15-18，20-23］為中國研究，9項(xiàng)［4-7，9，11-12，14，19］為其他國家研究；9項(xiàng)［8-9，11-12，14，16-17，19，22］為注冊登記研究，4項(xiàng)［6，13，15，18］為前瞻性隊(duì)列研究，7項(xiàng)［4-5，7，10，20-21，23］為回顧性隊(duì)列研究；11項(xiàng)研究［6，10-13，15-16，20-23］采用Logistic回歸模型建模，7項(xiàng)研究［4-5，7-8，14，17-18］采用Cox回歸模型建模，2項(xiàng)研究［9，19］采用其他模型建模；7項(xiàng)研究［7-8，10，17，19，21-22］僅進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，6項(xiàng)研究［4-6，11-12，18］僅進(jìn)行外部驗(yàn)證，2項(xiàng)研究［9，14］進(jìn)行內(nèi)部研究和外部驗(yàn)證，5項(xiàng)研究［13，15-16，20，23］未進(jìn)行模型驗(yàn)證；IS復(fù)發(fā)率為2%～48%，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（一）Table 1 Basic characteristics of included studies

20項(xiàng)研究納入的預(yù)測因子為4～20個(gè)，最常見的預(yù)測因子是年齡、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）/卒中史、高血壓、糖尿病、心血管疾病、外周動脈疾病。16項(xiàng)研究［4-8，10，13-19，21-23］報(bào)道了模型的AUC，為0.55～0.933，其中10項(xiàng)研究［7-8，10，13，15-16，18-19，21，23］模型的AUC≥0.7；3項(xiàng)研究［9，11-12］報(bào)道了CI，為0.630～0.68；1項(xiàng)研究［20］未報(bào)告模型的區(qū)分度。僅6項(xiàng)研究［10-13，16，22］進(jìn)行了模型校準(zhǔn)，見表2。

表2 納入研究的基本特征（二）Table 2 Basic characteristics of included studies

（續(xù)表2）

2.3 模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果 6項(xiàng)研究［4，7，10，20-21，23］的研究對象來源于單中心回顧性隊(duì)列研究，評為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；5項(xiàng)研究［9，15-17，22］預(yù)測因子中含有量表評分但未明確描述預(yù)測因子的評估標(biāo)準(zhǔn)和過程，評為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚；2項(xiàng)研究［10，21］的結(jié)局評為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚；8項(xiàng)研究［5-8，15，17，20-21］的統(tǒng)計(jì)分析評為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，12項(xiàng)研究［4，9-14，16，18-19，22-23］的統(tǒng)計(jì)分析存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其主要原因?yàn)橹苯觿h除缺失數(shù)據(jù)、采用單因素分析篩選預(yù)測因子、未評估模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度（或僅使用H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)）；20項(xiàng)研究［4-23］的研究對象、預(yù)測因子、結(jié)局均評為高適用性風(fēng)險(xiǎn)，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果Table 3 Model bias risk assessment results of included literature

3 討論

目前，IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型存在較大差異及較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，早期構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測量表的預(yù)測效能并不理想，而機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型尚處于初級階段。指南推薦使用的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型主要為早期采用傳統(tǒng)學(xué)方法構(gòu)建并經(jīng)大量外部隊(duì)列數(shù)據(jù)獨(dú)立驗(yàn)證的SPI-Ⅱ量表［5］、Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表［6］、RRE-90量表［7］，上述模型在國外多個(gè)獨(dú)立外部隊(duì)列中驗(yàn)證時(shí)的AUC為0.55～0.69［4-6］，國內(nèi)有學(xué)者將其預(yù)測IS復(fù)發(fā)的AUC均＜0.70。LING等［13］結(jié)合國人特征將Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表進(jìn)行本土化改良，結(jié)果顯示，其預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的AUC為0.70，雖高于Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表，但預(yù)測效能仍不高。本研究結(jié)果顯示，IS復(fù)發(fā)率為2%～48%；16項(xiàng)研究［4-8，10，13-19，21-23］報(bào)道了模型的AUC，為0.55～0.933，其中10項(xiàng)研究［7-8，10，13，15-16，18，21，23］模型的AUC≥0.7，提示IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的潛在預(yù)測效能較好，但存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未來學(xué)者在構(gòu)建IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型時(shí)可參考PROBAST風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)工具，以減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3項(xiàng)研究［9，11-12］報(bào)道了CI，為0.630～0.68，提示現(xiàn)有的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對IS復(fù)發(fā)的區(qū)分度不高。

近十年研究者開始在IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建中引入機(jī)器學(xué)習(xí)算法。本系統(tǒng)評價(jià)中5項(xiàng)研究［19-23］橫向比較了傳統(tǒng)學(xué)算法與機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，結(jié)果顯示，相較于傳統(tǒng)學(xué)算法，機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型性能更優(yōu)，但在基于機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的模型中僅3項(xiàng)研究［19，21-22］進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，5項(xiàng)研究均未進(jìn)行外部驗(yàn)證且未具體報(bào)告模型參數(shù)、代碼等信息，這使構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的可移植性和可泛化性受限。

本研究結(jié)果顯示，IS患者復(fù)發(fā)最常見的預(yù)測因子是年齡、TIA/卒中史、高血壓、糖尿病、心血管疾病、外周動脈疾病，而生物學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查指標(biāo)、病變部位等指標(biāo)在不同IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中存在差異，如SUMI等［12］將卒中亞型為腔隙性腦梗死納入IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，LING等［13］研究將卒中亞型為大動脈粥樣硬化型腦梗死納入IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，KAMOUCHI等［11］研究將卒中亞型為非腔隙性腦梗死納入IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型；此外，收縮壓、舒張壓、24 h最小收縮壓、24 h最大舒張壓、改良Rankin量表評分、NIHSS評分和中醫(yī)證型也是IS復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，分析IS復(fù)發(fā)預(yù)測因子不同的原因可能與研究人群特征、地域氣候、經(jīng)濟(jì)條件、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等不同有關(guān)。因此，今后應(yīng)結(jié)合臨床工作需要和醫(yī)療資源選擇預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證或篩選合適的預(yù)測因子以建立IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測IS復(fù)發(fā)的AUC為0.55～0.933，大多數(shù)模型對IS復(fù)發(fā)的區(qū)分能力不高且未進(jìn)行外部驗(yàn)證，導(dǎo)致模型的推廣和應(yīng)用受限。未來亟需尋找科學(xué)合理的建模技術(shù)，融合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以構(gòu)建靈敏度高、特異度高、偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。本次系統(tǒng)評價(jià)因各研究對象、結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計(jì)及模型評價(jià)指標(biāo)存在一定差異，故未對結(jié)果進(jìn)行定量分析，且部分研究對象為TIA患者、動脈粥樣硬化性IS患者、IS合并心房顫動患者，可能會對IS復(fù)發(fā)率和模型預(yù)測性能等結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響。

作者貢獻(xiàn)：陽珊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；董糶霞、朱南希進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；陽珊、鄧仁麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。