祁祥，盧健棋，溫志浩，朱智德，毛志華

冠心病是臨床最常見的心血管疾病類型，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌梗死，對患者的生命健康造成嚴(yán)重危害［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，冠心病是由于各種原因引起冠狀動脈硬化，從而造成心肌缺血、缺氧、壞死［2］。我國現(xiàn)階段冠心病患者數(shù)量達(dá)1 139萬，且該疾病發(fā)病率與死亡率仍呈增長態(tài)勢［3］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是臨床上治療冠心病的最常用手段，可有效恢復(fù)心肌血運(yùn)、緩解臨床癥狀、降低患者死亡率，但PCI后無復(fù)流、支架內(nèi)再狹窄、血栓形成、再發(fā)心絞痛、腦卒中等遠(yuǎn)期惡性血管事件的發(fā)生依舊影響患者的康復(fù)［4-5］。研究發(fā)現(xiàn)，不良心血管事件發(fā)生的機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能損傷、炎性反應(yīng)相關(guān)［6］。有研究顯示，及時有效地進(jìn)行心臟康復(fù)干預(yù)可延緩PCI后患者的病變進(jìn)程，減少血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生，改善心血管功能，提高患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量［7］，故找尋一種便捷且有效的心臟康復(fù)手段對該病的康復(fù)治療具有十分重要的意義。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：RCT，語種僅限中文和英文；（2）研究對象：行PCI的冠心病患者；（3）干預(yù)措施：試驗組采用EECP聯(lián)合常規(guī)治療，對照組采用常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：①心絞痛改善率，②中醫(yī)證候改善率，③一氧化氮（nitric oxide，NO），④內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1），⑤N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP），⑥血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），⑦6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD），⑧安全性指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象合并嚴(yán)重并發(fā)癥｛包括：①急性心肌梗死、夾層動脈瘤，②瓣膜病、先天性心臟病，③嚴(yán)重心肺功能不全，④肝、腎、造血系統(tǒng)、腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)病，⑤出血性疾病或有出血傾向者，⑥活動性血栓性靜脈炎及下肢深靜脈血栓，⑦未控制的高血壓〔血壓＞170/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，⑧妊娠期婦女、精神疾病，⑨嚴(yán)重的心力衰竭，⑩未控制的心律失常｝；（2）試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)或數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（4）綜述或會議報告；（5）研究內(nèi)容不符文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase上公開發(fā)表的EECP對行PCI的冠心病患者療效影響的RCT。檢索時限從建庫至2022年4月。中文檢索詞為：冠心病、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后、經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)后、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后、經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后、冠狀動脈介入治療術(shù)后、冠脈介入治療術(shù)后、冠狀動脈介入術(shù)后、PCI術(shù)后、增強(qiáng)型體外反搏、體外反搏，英文檢索詞為：PCI，coronary intervention，percutaneous coronary intervention，external counterpulsation，enhanced external counterpulsation。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式，同時追蹤、檢索參考文獻(xiàn)中的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并進(jìn)行交叉核對，意見不一致時先商量決定，若仍不能達(dá)成一致時，由第3名研究者共同討論協(xié)商裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 采用Cochrane手冊中的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價［10］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用OR值及其95%CI表示，計量資料以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示，采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用更換效應(yīng)模型方法進(jìn)行敏感性分析，采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚［11］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出文獻(xiàn)257篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)154篇，通過閱讀題目、摘要及全文后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)81篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)22篇［12-33］，共1 861例患者，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

Stacking算法是1992年Worlpert提出的stacked Generalization的學(xué)習(xí)模型，對基分類器的學(xué)習(xí)結(jié)果進(jìn)行再集成得到集成模型預(yù)測結(jié)果[40]。采用Leave-One-Out的交叉驗證（CV，Cross Validation）方法訓(xùn)練基分類器，將各基分類器的訓(xùn)練結(jié)果作為強(qiáng)分類器的輸入訓(xùn)練實例，訓(xùn)練學(xué)習(xí)得到最終預(yù)測結(jié)果。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果顯示，納入的22篇文獻(xiàn)中9篇［15，21，23-25，27，31-33］文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表法分組，9篇［12-14，17-18，20，22，28，30］文獻(xiàn)未說明分組方法，4篇［16，26，29，33］文獻(xiàn)分配方案不隱藏；10篇［16-17，19，22-23，26-27，29，32-33］文獻(xiàn)因簽署知情同意書而未對受試者使用盲法，8篇［12-14，18，20-21，28，30］文獻(xiàn)未說明是否使用盲法，4篇［15，24-25，31］文獻(xiàn)采用盲法；22篇［12-33］文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)完整，不存在選擇性報告結(jié)果，無其他偏倚來源。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛改善率 8篇［13-14，16-17，19-21，24］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者心絞痛改善率的影響，共540例患者。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.75），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組心絞痛改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.22，95%CI（2.68，6.65），P＜0.000 01〕，見圖3。

圖3 試驗組與對照組心絞痛改善率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of the improvement rate of angina pectoris between test group and control group

2.3.2 中醫(yī)證候改善率 8篇［13-14，17，19，22-25］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者中醫(yī)證候改善率的影響，共506例患者。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.62），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組中醫(yī)證候改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），P=0.000 4〕，見圖4。

圖4 試驗組與對照組中醫(yī)證候改善率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the improvement rate of TCM syndrome between test group and control group

2.3.3 NO 7篇［12-13，22，26，30-32］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者NO的影響，共807例患者。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組NO高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=19.49，95%CI（6.89，32.08），P=0.002〕，見圖5。

圖5 試驗組與對照組NO比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of NO between test group and control group

2.3.4 ET-1 6篇［12，22，26，30-32］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者ET-1的影響，共747例患者。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組ET-1低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-27.17，95%CI（-39.49，-14.84），P＜0.000 1〕，見圖6。

圖6 試驗組與對照組ET-1比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of ET-1 between test group and control group

2.3.5 NT-proBNP 3篇［27-29］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者NT-proBNP的影響，共229例患者。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-401.36，95%CI（-639.68，-163.05），P=0.001〕，見圖7。

圖7 試驗組與對照組NT-proBNP比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of NT-proBNP between test group and control group

2.3.6 VCAM-1 2篇［15，27］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者VCAM-1的影響，共197例患者。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.04），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組VCAM-1低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-164.19，95%CI（-274.85，-53.52），P=0.004〕，見圖8。

圖8 試驗組與對照組VCAM-1比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the comparison of VCAM-1 between test group and control group

2.3.7 6MWD 3篇［18，28，33］文獻(xiàn)報道了EECP對行PCI的冠心病患者6MWD的影響，共183例患者。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=14%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組6MWD長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=17.83，95%CI（12.18，23.47），P＜0.000 01〕，見圖9。

圖9 試驗組與對照組6MWD比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the comparison of 6MWD between test group and control group

2.3.8 安全性指標(biāo) 16篇［13-15，17-19，21-25，27-29，31-32］文獻(xiàn)以肝腎功能、主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、EECP耐受情況、凝血功能情況為指標(biāo)評估了EECP對行PCI的冠心病患者的安全性。其中7篇［13-14，17，19，22-24］文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，9篇［15，18，21，25，27-29，31-32］文獻(xiàn)中試驗組少數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析 對心絞痛改善率、中醫(yī)證候改善率、6MWD重新采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對NO、ET-1、NT-proBNP、VCAM-1重新采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果無明顯變化，提示本Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 Egger檢驗結(jié)果提示，報道NO的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P=0.224），見圖10。

圖10 報道NO文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析的Egger圖Figure 10 Egger plot of publication bias analysis of literature reporting NO

3 討論

EECP是指通過器械輔助的方式，使主動脈收縮期血壓降低和舒張期血壓增高，以達(dá)到輔助心臟做功、改善血液循環(huán)、增強(qiáng)心臟血流灌注的目的，通過此方式可增加冠狀動脈的供血，改善心肌缺血狀態(tài)。此外，EECP除了產(chǎn)生血流動力學(xué)變化之外，還具有增強(qiáng)血管內(nèi)皮血流切應(yīng)力刺激、促進(jìn)血管張力調(diào)節(jié)與血管活性物質(zhì)釋放、抑制炎性物質(zhì)釋放、抑制動脈內(nèi)膜增厚與動脈粥樣硬化損傷、增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞等益處，對心臟康復(fù)大有裨益［34］。而心臟康復(fù)作為一種綜合干預(yù)手段致力于為心血管疾病患者在急性期、恢復(fù)期、維持期以及整個生命過程中提供全面干預(yù)［35］。冠心病患者PCI后心絞痛發(fā)生率可達(dá)50%，其原因可能與手術(shù)不成功、血管再狹窄或者其他血管出現(xiàn)病變等有關(guān)［36-37］。唐榮欣等［36］對PCI后心絞痛患者采用遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)聯(lián)合EECP治療，結(jié)果顯示，患者心絞痛癥狀及焦慮程度得到明顯改善。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCI后患者證候常虛實夾雜，且伴有血瘀、痰凝等有形實邪阻滯［38］，現(xiàn)階段有較多研究聯(lián)合中醫(yī)藥與EECP對PCI后患者進(jìn)行干預(yù)，有研究使用解郁安神法聯(lián)合EECP對PCI后氣滯血瘀型胸痹患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCI后解郁安神法聯(lián)合EECP治療能改善患者中醫(yī)證候，緩解患者焦慮、抑郁情緒，提高其生活質(zhì)量，且具有較高的安全性［39］。NO與ET-1作為反映血管內(nèi)皮功能的重要活性物質(zhì)，其水平變化對PCI后患者的預(yù)后有著重要影響［40-41］。謝艷輝等［42］研究發(fā)現(xiàn)，依那普利聯(lián)合EECP能夠通過調(diào)節(jié)NO與ET-1等指標(biāo)而改善冠狀動脈慢血流，其作用機(jī)制可能與減輕炎性程度、保護(hù)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

NT-proBNP是反映心肌缺血及心肌受損程度的重要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是預(yù)測老年急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI后1年內(nèi)發(fā)生MACE的敏感指標(biāo)，改善NT-proBNP對預(yù)防患者PCI后發(fā)生MACE具有重要意義［43-44］。在PCI過程中，血管支架的置入可導(dǎo)致血管內(nèi)皮機(jī)械性損傷，這進(jìn)而促使局部或彌漫的炎癥反應(yīng)，而炎性遞質(zhì)可導(dǎo)致內(nèi)膜侵蝕和纖維帽弱化，從而破壞斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致PCI后MACE的發(fā)生［45］。VCAM-1多在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞中表達(dá)，可反映血管內(nèi)炎癥程度，且可較直觀地反映冠心病患者血管病變程度與斑塊穩(wěn)定性［46-47］。6MWD是一種簡單、低成本且可靠的心功能評估方法，也是心臟康復(fù)的重要評價指標(biāo)，6 min步行試驗可有效評估EECP對PCI后患者運(yùn)動耐力及心功能的改善效果。蹇祥玉等［48］發(fā)現(xiàn)，將PCI后Ⅰ期康復(fù)患者的6 min步行試驗提前至術(shù)后第4天是安全可行的，可使患者出院前更好地掌握自我訓(xùn)練方法，從而提高運(yùn)動耐力。此外，EECP雖然是一種相對安全、成熟的物理治療手段，但是對老年患者治療前進(jìn)行安全性評估仍是必要的，規(guī)范的安全性評估可排除禁忌證，降低EECP并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，EECP作為一種安全性較高的心臟康復(fù)手段，能有效改善行PCI的冠心病患者的臨床癥狀、心功能、血管內(nèi)皮功能及減輕其血管內(nèi)炎癥程度。

但本研究存在以下不足：（1）報道個別指標(biāo)的研究數(shù)量較少；（2）納入的研究異質(zhì)性較高，可能與患者治療周期、基礎(chǔ)疾病不同、年齡差異較大等因素有關(guān)；（3）由于納入文獻(xiàn)不足，未使用漏斗圖來分析發(fā)表偏倚情況。筆者針對該領(lǐng)域今后開展RCT的建議：（1）應(yīng)適當(dāng)將心肺運(yùn)動試驗作為評價EECP干預(yù)行PCI的冠心病患者的效果工具；（2）行PCI的冠心病患者的心理健康亦是影響其康復(fù)效果的重要因素，今后的研究應(yīng)加以重視；（3）本研究納入的文獻(xiàn)多在心臟康復(fù)Ⅰ期進(jìn)行EECP，且未進(jìn)行長期隨訪，建議今后研究多關(guān)注EECP對行PCI的冠心病患者遠(yuǎn)期療效的影響；（4）建議該領(lǐng)域今后多開展大樣本量、多中心、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT，且嚴(yán)格評估試驗中的不良反應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：祁祥、盧健棋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；祁祥進(jìn)行研究的實施與可行性分析，論文撰寫，統(tǒng)計學(xué)處理；毛志華進(jìn)行資料收集、整理；溫志浩進(jìn)行論文的修訂；朱智德負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。