夏旺旭，張明，何永芳，陳肖波，黃傳芬

腦卒中是腦供血動脈狹窄、閉塞或破裂導(dǎo)致血液無法流入大腦引起腦組織損傷的一組疾病，在新發(fā)腦卒中患者中約70%為缺血性腦卒中［1-2］。近年隨著CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，腦缺血區(qū)域變化被不斷發(fā)現(xiàn)［3］。目前，CT灌注成像主要用于缺血性腦卒中患者的早期診斷及缺血區(qū)域血流動力學(xué)監(jiān)測，而CT灌注成像指標與腦卒中患者預(yù)后的關(guān)系研究報道較少［4］。基于此，本研究納入CT灌注成像指標，旨在分析缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的影響因素，并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以期為缺血性腦卒中患者預(yù)后預(yù)測提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月至2021年1月重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院接診的165例缺血性腦卒中患者。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中的缺血性腦卒中診斷標準，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；（2）首次發(fā)病，且發(fā)病后24 h內(nèi)入院；（3）行CT灌注成像檢查；（4）24 h內(nèi)接受動脈溶栓、機械取栓或橋接取栓等血管內(nèi)治療；（5）臨床資料完整。排除標準：（1）對碘造影劑過敏者；（2）腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血者；（3）惡性腫瘤者；（4）失訪者。本研究經(jīng)重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準（20200621）。

1.2 方法

1.2.1 CT灌注成像檢查 使用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的128層雙源CT機進行顱腦CT平掃，根據(jù)平掃結(jié)果確定缺血病灶區(qū)及CT灌注成像感興趣區(qū)，使用高壓注射器以5 ml/s的速度在肘靜脈注入50 ml碘海醇注射液〔通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20000595〕，之后以相同速度注射0.9%氯化鈉溶液35 ml，注射對比劑后延遲5 s對CT灌注成像感興趣區(qū)進行同步掃描，參數(shù)如下：JOG模式，管電壓為80 kV，管電流為125 mA，層厚為5 mm，旋轉(zhuǎn)時間為1 r/s，時間間隔為0.4 s，掃描長度為120 mm，矩陣為512×512。獲得圖像后在EBW軟件異常灌注缺血區(qū)以鏡像法分別檢測病灶區(qū)與對側(cè)健康區(qū)腦血容量、腦血流量、平均通過時間和峰值時間，并計算相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）、相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相對平均通過時間（relative mean transit time，rMTT）和相對峰值時間（relative time to peak，rTTP）。

1.2.2 臨床資料收集 查閱患者的臨床資料，記錄其性別、年齡、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［6］評分、血管閉塞位置、吸煙史、既往病史（高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史）、發(fā)病至接受治療時間、側(cè)支循環(huán)情況、改良腦梗死溶栓分級。根據(jù)腦血管造影結(jié)果將側(cè)支循環(huán)分為5級，其中0級：無側(cè)支血流至缺血區(qū)域；1級：有緩慢側(cè)支血流至缺血外圍區(qū)域并伴有持續(xù)的灌注缺陷；2級：有快速側(cè)支血流至缺血外圍區(qū)域且有缺血區(qū)域縮小表現(xiàn)；3級：靜脈期可見緩慢但完全血流至缺血區(qū)域；4級：通過逆向血流快速并完全充盈整個缺血區(qū)［7］。其中0～2級為側(cè)支循環(huán)不良，3～4級為側(cè)支循環(huán)良好。改良腦梗死溶栓分級主要用于評估血管內(nèi)治療后血流恢復(fù)情況，其中0～2a級提示再灌注不良、2b～3級提示再灌注良好［8］。

1.2.3 預(yù)后評估 所有患者隨訪6個月，采用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）［9］評估患者預(yù)后，1級：死亡；2級：植物生存，僅有睜眼等最小植物生存；3級：重度殘疾，日常生活需特殊照料；4級：輕度殘疾，可獨立生活并在保護下工作；5級：雖有輕度缺陷但可恢復(fù)正常生活。根據(jù)GOS分級將所有患者分為預(yù)后良好組（4～5級，n=124）和預(yù)后不良組（1～3級，n=41）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗。采用R 4.1.3語言“glmnet”包進行LASSO回歸分析以篩選協(xié)變量，在此基礎(chǔ)上采用多因素Logistic回歸模型分析缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的影響因素。采用R 4.1.3語言“rms”包構(gòu)建缺血性腦卒中患者預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型，繪制ROC曲線以評價該列線圖模型的區(qū)分度，采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證，計算一致性指數(shù)（consistency index，CI），采用H-L擬合優(yōu)度檢驗、校準曲線評價該列線圖模型的校準度，繪制決策曲線以評價該列線圖模型的臨床有效性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CT灌注成像指標和臨床資料比較 兩組rMTT、rTTP、年齡、入院時NIHSS評分、血管閉塞位置、吸煙史、側(cè)支循環(huán)情況及改良腦梗死溶栓分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組rCBV、rCBF、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史及發(fā)病至接受治療時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組CT灌注成像指標和臨床資料比較Table 1 Comparison of CT perfusion imaging indexes and clinical data between the two groups

2.2 缺血性腦卒中患者預(yù)后不良影響因素的篩選 將缺血性腦卒中患者預(yù)后不良作為因變量，將CT灌注成像指標和臨床資料作為自變量，通過LASSO回歸模型的三折交叉驗證確定最佳懲罰項系數(shù)λ，最終篩選出5個潛在的影響因素，分別為rMTT、rTTP、年齡、入院時NIHSS評分、側(cè)支循環(huán)情況，見圖1～2。

圖1 LASSO回歸驗證結(jié)果Figure 1 LASSO regression cross validation results

圖2 LASSO回歸的系數(shù)路徑Figure 2 Coefficient path of LASSO regression

2.3 缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的影響因素 將缺血性腦卒中患者預(yù)后不良（賦值：否=0，是=1）作為因變量，將LASSO回歸篩選出的影響因素作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，rMTT、rTTP、年齡、入院時NIHSS評分、側(cè)支循環(huán)情況是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 缺血性腦卒中患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logisitc回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of poor prognosis in patients with ischemic stroke

2.4 列線圖模型構(gòu)建及驗證 基于上述影響因素構(gòu)建缺血性腦卒中患者預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型，見圖3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的AUC為0.946〔95%CI（0.923，1.000）〕，見圖4；采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果顯示，CI為0.913；H-L擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的發(fā)生率與患者預(yù)后不良實際發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.177，P=0.140）；校準曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的校準曲線接近于理想曲線，見圖5。決策曲線分析結(jié)果顯示，當該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的概率閾值為0.15～0.95時，患者的凈獲益率大于0，見圖6。

圖3 缺血性腦卒中患者預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型Figure 3 Nomograph model for risk prediction of poor prognosis in patients with ischemic stroke

圖4 列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的ROC曲線Figure 4 ROC curve of nomograph model for predicting poor prognosis in patients with ischemic stroke

圖5 列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的校準曲線Figure 5 Calibration curve of nomograph model for predicting poor prognosis in patients with ischemic stroke

圖6 列線圖模型的決策曲線Figure 6 Decision curve of nomograph model

3 討論

缺血性腦卒中是臨床常見病，其發(fā)生不僅導(dǎo)致患者日常生活能力下降，還具有高致殘率、高致死率等特點，進而給患者家庭及社會帶來沉重的負擔［10-11］。因此，早期識別預(yù)后不良的缺血性腦卒中患者，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制訂有針對性的干預(yù)方案。目前，缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的風(fēng)險預(yù)測模型研究雖有報道，但多未納入CT灌注成像指標［12］。CT灌注成像是近年來評估缺血病變血流狀況的影像學(xué)方法。研究發(fā)現(xiàn)，部分缺血性腦卒中患者即使存在血管代償及側(cè)支循環(huán)形成，但當血液流經(jīng)細小側(cè)支循環(huán)到達病灶時速度仍較慢，難以滿足缺血病灶部位腦組織的需求［13］，而CT灌注成像可觀察病灶部位血流動力學(xué)變化，故將CT灌注成像指標納入列線圖模型有助于提高其預(yù)測效能。

LASSO回歸是一種基于懲罰函數(shù)的模型，可有效壓縮回歸系數(shù)，保留子集收縮的優(yōu)點，與單因素Logistic回歸分析相比，其能有效解決復(fù)共線性數(shù)據(jù)的有偏估計問題［14］。本研究采用LASSO回歸篩選出缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的5個影響因素，并進一步進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，rMTT、rTTP、年齡、入院時NIHSS評分、側(cè)支循環(huán)情況是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨立影響因素。

MTT是血液流經(jīng)動脈、毛細血管、靜脈竇的平均時間，TTP指對比劑首次到達掃描層面內(nèi)的大動脈至對比劑在腦組織中達到團注峰值的時間間隔［15］。既往研究報道，TTP診斷血流低灌注的靈敏度較高，MTT次之［16］。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組rMTT、rTTP低于預(yù)后不良組，這可能與預(yù)后不良的缺血性腦卒中患者病灶內(nèi)血流灌注路徑更長且血流更緩慢有關(guān)［17］。目前，年齡對缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響尚存在爭議。過去靜脈溶栓有明確的年齡限制（要求年齡為18～80歲）［18］，目前對于靜脈溶栓的年齡要求有所放寬，年齡＞80歲的患者若身體素質(zhì)較好仍可以考慮進行溶栓治療［5］。本研究結(jié)果顯示，年齡是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨立影響因素，分析其原因可能為：缺血性腦卒中患者因動脈閉塞而易出現(xiàn)腦水腫，進而對周圍血管壓迫形成缺血性損傷，年齡越大的患者對該缺血性損傷的耐受程度越差，患者的預(yù)后可能更差［19］。NIHSS是臨床評估神經(jīng)功能缺損程度的常用工具，評分越高提示患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴重，故預(yù)后可能越差。側(cè)支循環(huán)指腦供血動脈嚴重狹窄或閉塞時血液流經(jīng)其他血管到達缺血病灶而使缺血組織得到灌注代償?shù)难h(huán)，其是缺血半暗帶形成的重要原因［20］。生理狀態(tài)下，大腦約有20%的微循環(huán)每30～60 s開放1次，而腦缺血發(fā)生時機體首先出現(xiàn)微循環(huán)障礙，再啟動缺血瀑布機制，進而引起神經(jīng)元損傷，故微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能完整對于腦組織血供具有重要作用［21］。良好的側(cè)支循環(huán)有助于改善微循環(huán)灌注，從而提高微循環(huán)結(jié)構(gòu)的缺血耐受程度，減輕微循環(huán)障礙，并加速藥物到達缺血區(qū)，進而改善患者的治療效果。

對于缺血性腦卒中患者，CT灌注成像指標較實驗室檢查指標更有針對性，其可有效反映腦組織血流灌注情況。本研究將CT灌注成像指標作為變量，構(gòu)建了缺血性腦卒中患者預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型，ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的AUC為0.946〔95%CI（0.904，0.988）〕；采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果顯示，CI為0.913；H-L擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的發(fā)生率與實際發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；校準曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的校準曲線接近理想曲線，提示該列線圖模型對缺血性腦卒中患者預(yù)后不良具有較高的區(qū)分度及校準度，有助于臨床醫(yī)生早期識別預(yù)后不良的缺血性腦卒中患者。本研究決策曲線分析結(jié)果顯示，當該列線圖模型預(yù)測缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的概率閾值為0.15～0.95時，患者的凈獲益率大于0，提示在概率閾值為0.15～0.95的范圍內(nèi)，采取有針對性的干預(yù)可以降低缺血性腦卒中患者預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，rMTT、rTTP、年齡、入院時NIHSS評分、側(cè)支循環(huán)情況是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨立影響因素，而基于上述影響因素構(gòu)建的列線圖模型對缺血性腦卒中患者預(yù)后不良具有較高的區(qū)分度及校準度，有助于臨床醫(yī)生早期識別預(yù)后不良的缺血性腦卒中患者。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且未進行外部驗證，故該列線圖模型對缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的預(yù)測效能仍有待進一步研究證實。

作者貢獻：夏旺旭進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負責文章的撰寫；張明進行研究的實施與可行性分析，對文章整體負責、監(jiān)督管理；何永芳進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；陳肖波進行結(jié)果分析與解釋；張明、黃傳芬負責質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。