羅 斌，趙麗娜，管 楓，何惠華，袁靜萍

例1，女性，56歲，以“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺包塊1周”收入我院；例2，女性，63歲，以“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺無痛性包塊1個月余”收入我院。

病理檢查眼觀：2例標(biāo)本均為灰白色腫塊，切面灰白色，質(zhì)中，與周圍組織邊界不清。例1腫瘤最大徑約1.3 cm；例2腫瘤最大徑約1.9 cm。鏡檢：腫瘤組織形態(tài)可見不同比例的實性巢片狀、囊狀或微囊狀、乳頭狀及腺管狀結(jié)構(gòu)(圖1)。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富嗜酸性，胞質(zhì)內(nèi)外或腺腔內(nèi)可見大量紅染均質(zhì)分泌物，類似甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)(圖2)，甚至可見吸收空泡。腫瘤細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，大小相對均一，細(xì)胞溫和，核仁可見，核分裂象罕見，未見腫瘤性壞死及脈管侵犯(圖3)。腫瘤細(xì)胞巢被致密的膠原蛋白基質(zhì)分隔，局部區(qū)域間質(zhì)廣泛纖維化和透明樣變性。免疫表型：例1腫瘤ER局灶弱陽性(約10%)，SOX-10灶陽性，CK5/6局灶陽性，p63大部分腫瘤細(xì)胞陰性、局灶區(qū)域細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)陽性，S-100部分強陽性(圖4)，Mammaglobin、CEA均彌漫強陽性，PR、HER-2、Calponin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約7%。例2腫瘤ER、PR、HER-2和CK5/6均陰性，S-100彌漫強陽性，Ki-67增殖指數(shù)約5%。特殊染色：2例患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)外均質(zhì)紅染分泌物均可見PAS(圖5)及AB-PAS染色陽性。FISH檢測：2例患者腫瘤細(xì)胞均顯示ETV6/NTRK3基因紅綠信號的重疊(圖6)。

圖1 腫瘤呈實性巢片狀、囊狀或微囊狀、乳頭狀及腺管狀結(jié)構(gòu) 圖2 腺腔內(nèi)可見大量嗜酸性分泌樣物質(zhì)，類似甲狀腺濾泡 圖3 腫瘤細(xì)胞溫和，核呈圓形或卵圓形，大小相對均一，部分核染色較深，核仁不明顯，部分核染色較淡，可見小核仁 圖4 腫瘤細(xì)胞S-100部分強陽性，EnVision法 圖5 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)外的分泌物PAS陽性，PAS法 圖6 FISH檢測示紅綠信號重疊，提示ETV6-NTRK3基因融合

病理診斷：乳腺分泌性癌(secretory carcinoma of breast,SCB)。

討論SCB屬于罕見的特殊組織類型的乳腺癌，其發(fā)病率低于0.15%，發(fā)病年齡為3～87歲，主要發(fā)生于成年女性，老年女性發(fā)病較為少見，男女比例約1 ∶6[1]。本組2例患者均為老年女性，平均年齡59.5歲。SCB臨床表現(xiàn)為單個生長緩慢的無痛性乳房內(nèi)質(zhì)硬腫塊，腫瘤直徑為1～5.5 cm，平均1.8 cm[2]。

SCB典型的病理組織學(xué)特征是腫瘤細(xì)胞內(nèi)外具有大量的嗜酸性分泌樣物質(zhì)，類似甲狀腺濾泡，甚至可見吸收空泡[2]。其組織形態(tài)學(xué)特點頗具特征性，主要包含4種生長模式：實性片狀、囊狀或微囊狀、管狀和乳頭狀結(jié)構(gòu)。大部分病例以不同比例存在于這四種結(jié)構(gòu)中，以完全單一的生長模式形成的腫瘤較少見[3]。腫瘤細(xì)胞通常溫和，細(xì)胞輕至中度異型，核分裂象少見，腫瘤性壞死和脈管侵犯罕見[3]，易造成誤、漏診。本組2例組織學(xué)形態(tài)同時存在以上4種模式，細(xì)胞內(nèi)外均見PAS染色陽性的嗜酸性分泌物，符合SCB形態(tài)學(xué)特點。

雖然SCB被歸類為基底樣分子亞型的乳腺癌，但成年型SCB經(jīng)常表達(dá)激素受體。在一項44例的SCB研究中，8例(18%)患者ER陽性[4]。本組2例患者中1例出現(xiàn)ER弱陽性。S-100蛋白的陽性對該腫瘤的診斷與鑒別診斷具有重要意義，同時免疫組化標(biāo)記Mammaglobin、CEA和基底樣標(biāo)志物CK5/6、EGFR可呈陽性。SCB的Ki-67增殖指數(shù)較低，提示SCB是一種生長緩慢的惰性腫瘤[2]。細(xì)胞內(nèi)外特征性分泌物表現(xiàn)為PAS染色及D-PAS(淀粉酶消化法)染色或阿辛藍(lán)染色(AB)均陽性[2]。SCB還具有特征性的t(12;15)(p13;q25)平衡易位，導(dǎo)致ETV6和神經(jīng)酪氨酸激酶受體3(NTRK3)基因發(fā)生重排，產(chǎn)生ETV6-NTRK3融合基因，其他類型的乳腺癌中均未檢測出該融合基因[1]。本組2例患者的免疫表型及基因檢測結(jié)果，均符合SCB的診斷。

鑒別診斷：(1)腺泡細(xì)胞癌：乳腺發(fā)病臨床罕見，且無ETV6-NTRK3基因融合，淀粉酶、溶菌酶及糜蛋白酶均陽性，α-乳白蛋白陰性，有助于兩者的鑒別[5]。(2)囊性高分泌性癌：是一種罕見的乳腺導(dǎo)管原位癌亞型，其鏡下特征是可見大小不等呈囊性擴(kuò)張的導(dǎo)管或囊腫，內(nèi)含有嗜酸性分泌物，類似甲狀腺濾泡，細(xì)胞核呈高度異型性，間質(zhì)內(nèi)可見灶性淋巴細(xì)胞浸潤，該腫瘤不具有ETV6-NTRK3融合基因[5]。(3)富于脂質(zhì)的癌：癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)富含中性脂滴呈空泡狀，細(xì)胞異型性明顯，AB/PAS染色陰性而油紅染色陽性，S-100通常也為陰性[6]。

SCB雖然屬于三陰型乳腺癌，但其惡性程度低，生長緩慢，可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移罕見，應(yīng)避免激進(jìn)的治療方式。目前，手術(shù)切除是其主要的治療方式，采用改良根治術(shù)還是切緣足夠的保乳術(shù)尚未達(dá)成共識。一些研究者認(rèn)為，兒童SCB比發(fā)生于老年女性SCB的侵襲性生物學(xué)行為低，且較少發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，可采取廣泛的局部切除即可[7]。隨著前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的不斷成熟，已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，成為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案。Li等[8]建議對于老年女性腫瘤直徑<2 cm的腫塊，行切緣足夠的局部切除和前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)；>2 cm的腫塊應(yīng)采取單純?nèi)榉壳谐g(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，陰性者可免除腋窩淋巴結(jié)清掃。本組2例行乳腺改良根治術(shù)，均未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例患者術(shù)后隨訪至今，均無復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。