周光鳳，顏曉勇,2

患者男性，53歲，5年前因發(fā)現(xiàn)肉眼血尿2個月余就診于我院，診斷為臍尿管癌，于2014年2月21日行臍尿管癌切除術(shù)，術(shù)后口服替吉奧化療，規(guī)律放療33次，2019年4月再次出現(xiàn)肉眼血尿。膀胱鏡檢查：右側(cè)后壁見一菜花樣新生物，大小3 cm×2 cm×2 cm，右側(cè)壁見絨毛樣新生物呈絨毯樣分布，大小2 cm×2 cm×3 cm，膀胱頸口9點見絨毛樣贅生物，廣基，大小10 cm×5 cm×5 cm。CT尿路成像：膀胱區(qū)內(nèi)見一稍高密度明顯強化結(jié)節(jié)，邊緣有鈣化(圖1)。遂行根治性膀胱癌全切術(shù)。

圖1 CT示膀胱區(qū)內(nèi)見一稍高密度明顯強化結(jié)節(jié)，邊緣有鈣化(箭頭)

病理檢查眼觀：膀胱大小9 cm×6 cm×4 cm，膀胱黏膜見一灰白色菜花樣腫物，直徑2.5 cm。腫塊侵及黏膜全層，切面灰白色，質(zhì)中。鏡檢：可見三種不同的腫瘤成分，少部分區(qū)域表現(xiàn)為實性的巢狀、簇狀細胞團，浸潤肌層(圖2、3)；大部分為彌漫、片狀或巢狀的小圓形細胞，胞質(zhì)缺乏，體積小，核仁不明顯，但可見有絲分裂活躍及壞死(圖4)；部分呈彌散排列，有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，細胞核大，深染，核分裂象易見，低倍鏡下可見實體生長，高倍鏡下可見突出的核仁(圖5)。免疫表型：尿路上皮癌GATA3(圖6)、Uroplakin-3陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌癌CgA、CD56和Syn(圖7)均陽性，Ki-67增殖指數(shù)約80%。

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病理診斷：膀胱復合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，部分為尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)?；颊咝g(shù)后行中醫(yī)治療。隨訪8個月，胸部CT示肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪11個月患者死于轉(zhuǎn)移癌。

討論膀胱癌是泌尿道最常見的惡性腫瘤[1]。2012年全球膀胱癌患者人數(shù)約43萬例，2018年上升至約55萬例[1-2]。90%以上的膀胱癌是UC，約5%是鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌被認為是一種罕見的具有高度侵襲性的變異體(發(fā)病率不足總膀胱癌的1%)。這些腫瘤分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor, WNDT)和副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma)[3]。SCNEC最常見，LCNEC最罕見，文獻報道的LCNEC病例不足40例，包括單純性和復合性[4]。而復合性膀胱癌更為少見，由SCNEC、UC及LCNEC三種成分組成的復合型膀胱癌更為少見，目前國內(nèi)尚未見文獻報道。

本組1例復合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌是兩種神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分混合一種尿路上皮源性腫瘤成分。本例鏡下可見SCNEC與LCNEC具有不同的形態(tài)學特征，SCNEC呈燕麥狀，彌漫排列，部分為片狀或巢狀的小圓形細胞，胞質(zhì)少，核仁不明顯，但可見較多的核分裂象；LCNEC細胞以片狀、小梁狀或器官狀嵌套生長模式排列，腫瘤細胞大、多形性明顯，細胞質(zhì)豐富，核質(zhì)比低，核仁通常突出；LCNEC與UC鑒別特征：(1)松散結(jié)合細胞的薄片和巢；(2)有絲分裂率高；(3)免疫組化標記神經(jīng)內(nèi)分泌標志物CgA、Syn及CD56陽性。

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌與膀胱UC相似，約80%的患者多在50歲以后被診斷，男女比例約4 ∶1[5]。膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌通常見于老年人和臨床晚期患者，吸煙是最重要的危險因素[6]。Bhatt等[6]認為，個人或家族癌癥史也可能會增加膀胱癌的風險，也有可能是因為遺傳易感性、醫(yī)源性等原因。有研究表明其他盆腔器官腫瘤的放、化療也可增加膀胱癌的風險[7]。本例患者有膀胱腫瘤化療史，接受了臍尿管癌化療，作者推測膀胱腫瘤的化療可能是膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌的危險因素。

復合性膀胱癌是一種罕見的腫瘤，臍尿管癌的放療可能是這種疾病的危險因素。目前臨床建議是多模式治療，包括手術(shù)、化療和放療[8]。由于缺乏隨機試驗，對于復合性膀胱癌患者是否應(yīng)在新輔助化療后行手術(shù)或放療，目前尚無明確的共識。生存期的改善可能依賴早期分子標志物的識別和新靶向治療的發(fā)展。