李子瑤，劉衛(wèi)平

患者男性，51歲。體檢發(fā)現(xiàn)脾臟單發(fā)占位，無(wú)癥狀。查體：脾臟大，余無(wú)明顯異常。腹部增強(qiáng)CT示脾臟體積增大，實(shí)質(zhì)強(qiáng)化欠均勻，內(nèi)見(jiàn)一大小7.7 cm×6.2 cm稍低密度腫塊影，邊界較清，欠均勻輕度強(qiáng)化(圖1)。PET-CT示脾臟體積增大，其內(nèi)稍低密度腫塊伴FDG攝取異常增高，提示惡性腫瘤可能性大，身體其他部位未見(jiàn)確切惡性病變征象。實(shí)驗(yàn)室檢查僅發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶(LDH)水平升高。HIV初篩陰性。

圖1 CT示脾臟內(nèi)見(jiàn)稍低密度腫塊影，邊界較清

病理檢查眼觀：脾臟大小14.5 cm×10.5 cm×6 cm，重470 g。被膜下見(jiàn)一灰白色腫物，腫物大小7 cm×6.5 cm×5 cm(圖2)，切面灰白、灰黃色，魚(yú)肉樣，質(zhì)軟。鏡檢：病變區(qū)內(nèi)未見(jiàn)正常脾組織結(jié)構(gòu)，為成片、灶性分布或竇性浸潤(rùn)的腫瘤組織所取代，伴多灶壞死或退行性改變，見(jiàn)凋亡小體。瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，呈漿母細(xì)胞樣，易見(jiàn)核分裂，可見(jiàn)異型多核瘤巨細(xì)胞(圖3A)。免疫表型：瘤細(xì)胞CD45、MUM1、CD138(圖3B)、CD30、CD45、EMA和ALK(圖3C)均陽(yáng)性，B細(xì)胞抗原(CD20、CD79a、PAX-5)、T細(xì)胞抗原(CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、Granzyme B、TIA1)和組織細(xì)胞抗原(CD68、CD163)陰性，HHV8、CD38、Cyclin D1、BCL-2、MYC、S-100、HMB-45、desmin、SMA、Kappa和Lambda等均陰性。EBER1/2原位雜交檢測(cè)為陰性。Ki-67增殖指數(shù)為80%。FISH檢測(cè)ALK基因易位(圖3D)。腫瘤組織二代測(cè)序檢出CLTC-ALK基因融合。未見(jiàn)IgH、Igκ、TCRγ基因克隆性重排。

圖2 脾臟被膜下可見(jiàn)一灰白色腫物，呈魚(yú)肉樣

病理診斷：非霍奇金淋巴瘤，ALK+大B細(xì)胞淋巴瘤(large B-cell lymphoma, LBCL)，臨床ⅣA期?；颊呓邮?周期克唑替尼+CHOP化療后，臨床及影像學(xué)評(píng)估為完全緩解。隨訪17個(gè)月，現(xiàn)病情穩(wěn)定。

討論ALK+LBCL是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，該腫瘤于1997年由Delsol等[1]首次報(bào)道，在WHO(2008)造血和淋巴組織腫瘤分類中被列為一種獨(dú)立疾病[2]。ALK+LBCL占LBCL比例<1%，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的ALK+LBCL有200余例[3-4]。

ALK+LBCL多發(fā)生于免疫功能正常人群，男女比為4 ∶1，中位發(fā)病年齡38歲(年齡范圍9～90歲)。好發(fā)于淋巴結(jié)，病變也可累及結(jié)外器官或組織，如鼻咽、胃腸道、皮膚和軟組織等[5-6]，其中文獻(xiàn)報(bào)道的脾臟受累者合計(jì)7例，未見(jiàn)脾臟首發(fā)病例。多數(shù)患者呈侵襲性臨床過(guò)程：患者發(fā)病時(shí)已為晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，伴B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)、骨髓浸潤(rùn)、LDH升高。本例為免疫功能正常的中年男性患者，體檢發(fā)現(xiàn)脾臟單發(fā)占位，實(shí)驗(yàn)室檢查僅LDH水平升高，身體其他部位均未見(jiàn)累及。

組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)：受累組織結(jié)構(gòu)部分或完全破壞。腫瘤細(xì)胞呈彌漫或竇性浸潤(rùn)模式，也可呈巢或片狀生長(zhǎng)。瘤細(xì)胞形態(tài)單一，多為免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞或漿母細(xì)胞樣細(xì)胞。部分病例可見(jiàn)多核瘤巨細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表達(dá)漿細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD38、CD138、MUM1和VS38c，不表達(dá)B或T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD20、CD79a、CD3和CD5；部分表達(dá)EMA和CD45，常表達(dá)IgA。HHV8為陰性。EBER1/2原位雜交檢測(cè)為陰性。瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)ALK蛋白，最常見(jiàn)的表達(dá)模式是胞質(zhì)內(nèi)顆粒狀陽(yáng)性。腫瘤有特征性ALK基因重排，最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變是t(2; 17)(p23; q23)產(chǎn)生CLTC-ALK融合。ALK+LBCL也存在其他遺傳性改變，如：NPM-ALK、SQSTM1-ALK、SEC31A-ALK、RANBP2-ALK和IGL-ALK等。本例形態(tài)學(xué)、免疫表型和分子遺傳學(xué)改變均支持為ALK+LBCL。

鑒別診斷：(1)ALK+LBCL首先需與具有漿母細(xì)胞形態(tài)或分化特征的一組淋巴造血組織腫瘤相鑒別[7]，包括：漿母細(xì)胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)、原發(fā)滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)、漿母細(xì)胞性漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤(plasmablastic plasma cell myeloma/plasmacytoma)、HHV8+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指(human herpesvirus 8-positive diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, HHV8+DLBCL, NOS)和HHV8+多中心Castleman病。PBL、PEL及HHV8+DLBCL, NOS常見(jiàn)于HIV感染或其他免疫功能缺陷的患者。需注意患者年齡和機(jī)體免疫功能狀態(tài)、病變部位，是否表達(dá)ALK蛋白或存在ALK重排。(2)ALK+LBCL還需與其他表達(dá)ALK蛋白的腫瘤相鑒別，包括：ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive, ALK+ALCL)、ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, ALK-positive, ALK+NSCLC)、炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)和ALK陽(yáng)性組織細(xì)胞增生性疾病/腫瘤?？山Y(jié)合病變部位、病理形態(tài)、免疫表型、ALK伙伴基因，以及臨床及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析。如在ALK+ALCL中最常見(jiàn)的是NPM-ALK融合；在ALK陽(yáng)性肺腺癌中最常見(jiàn)的是EML4-ALK融合；在IMT中最常見(jiàn)的是TPM3/4-ALK融合；在ALK陽(yáng)性組織細(xì)胞增生癥中最常見(jiàn)的是KIF5B-ALK融合。(3)ALK+LBCL還要與其他非淋巴造血組織腫瘤鑒別，如黑色素瘤、低分化癌及小圓細(xì)胞惡性腫瘤等。結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、免疫表型及分子遺傳學(xué)有助于疾病的診斷。

ALK+LBCL呈高度侵襲性臨床過(guò)程，大多數(shù)患者對(duì)CHOP標(biāo)準(zhǔn)治療或CHOP衍生治療方案效果不佳，復(fù)發(fā)率高，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。多數(shù)患者在確診2年內(nèi)死亡，中位生存期為1.83年。在Ⅲ/Ⅳ期患者中，5年總生存期僅為8%。克唑替尼是一種ALK激酶抑制劑，對(duì)復(fù)發(fā)難治ALK+LBCL有一定的療效[8-9]。本例患者發(fā)病時(shí)即為ⅣA期，但臨床過(guò)程呈惰性，予5周期克唑替尼+CHOP方案治療，治療反應(yīng)佳，目前為無(wú)瘤生存，繼續(xù)隨訪中。

本例為脾臟首發(fā)且身體其他部位均未見(jiàn)腫瘤累及的ALK+LBCL，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。ALK+LBCL是一種罕見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤。多見(jiàn)于免疫功能正常中年人。常好發(fā)于淋巴結(jié)。瘤細(xì)胞常呈免疫母細(xì)胞樣或漿母細(xì)胞樣，呈彌漫性或竇性浸潤(rùn)模式。腫瘤細(xì)胞不表達(dá)B或T細(xì)胞相關(guān)抗原，表達(dá)CD38、CD138、MUM1、BOB1及OCT2等。診斷時(shí)應(yīng)注意與其他疾病相鑒別。特征性ALK蛋白表達(dá)及CLTC-ALK融合是其重要的診斷依據(jù)?；颊叱２捎肅HOP+ALK激酶抑制劑進(jìn)行治療，多數(shù)患者預(yù)后不佳。