葉成林，吳裕章，袁靜萍

1985年，Vickeryin等首次報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的一種亞型，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺的彌漫性受累。該罕見(jiàn)亞型WHO分類(lèi)中被命名為彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌(diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma, DSVPTC)，僅占PTC的0.7%～6.6%[1]。該亞型比普通型甲狀腺乳頭狀癌(conventional papillary thyroid carcinoma, CPTC)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，更具有侵襲性，甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高，5年生存率更低，多見(jiàn)于青年女性和兒童[2-5]。本文現(xiàn)報(bào)3例DSVPTC并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在探討其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷，以提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2021年9～10月武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理確診為DSVPTC標(biāo)本3例，患者均為女性，年齡21～54歲，平均37歲。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，3 μm厚連續(xù)切片，分別行HE和免疫組化EnVision兩步法染色，光鏡下觀察。一抗CK19、Galectin-3、CD56、TPO、D2-40、CD34，均購(gòu)自丹麥DAKO公司?？贵wBRAF V600E購(gòu)自羅氏公司，應(yīng)用Bench Mark ULTRA全自動(dòng)免疫組化染色儀檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，采用已知陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照，以PBS代替一抗作陰性對(duì)照。病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師，采用雙盲法閱片并復(fù)核診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征例1，女性，21歲，檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫塊，有壓迫、梗阻感，超聲檢查示甲狀腺?gòu)浡苑蔷|(zhì)性腫大，雙側(cè)實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增粗，分布不均，峽部可見(jiàn)低回聲灶伴微鈣化，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大可見(jiàn)異型，部分伴微鈣化。例2，女性，36歲，體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫塊，超聲檢查示甲狀腺右側(cè)葉彌漫性非均質(zhì)性改變，低回聲結(jié)節(jié)伴彌漫性細(xì)小鈣化，右側(cè)頸部Ⅳ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)腫大可見(jiàn)異型。例3，女性，54歲，發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物1個(gè)月余，超聲檢查示甲狀腺右側(cè)葉低回聲包塊伴鈣化，甲狀腺峽部低回聲結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)葉囊性結(jié)節(jié)。

2.2 病理檢查(1)眼觀：例1左、右側(cè)、峽部甲狀腺組織可見(jiàn)長(zhǎng)徑分別為2、4、5 cm的灰白色腫物，切面灰白色，有砂礫感，邊界不清，均緊鄰被膜。例2右側(cè)甲狀腺組織可見(jiàn)長(zhǎng)徑0.9 cm的灰白色腫物，切面灰白色，有砂礫感，邊界不清，緊鄰被膜。例3右側(cè)甲狀腺組織可見(jiàn)長(zhǎng)徑1.6 cm的灰白色腫物，切面灰白色間黃，呈細(xì)顆粒狀，可見(jiàn)纖維間隔，與周?chē)M織界限不清，緊鄰被膜(圖1)。(2)鏡檢：3例腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)于甲狀腺組織中，呈腺管狀、梁狀排列，間質(zhì)廣泛纖維化。腫瘤細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，并可見(jiàn)大量砂礫體及鈣化灶，廣泛間質(zhì)纖維化(圖2)，局灶可見(jiàn)真性乳頭結(jié)構(gòu)。此外，3例均可見(jiàn)廣泛鱗狀上皮化生(圖3)、脈管內(nèi)癌栓(圖4)，高倍鏡下細(xì)胞核與CPTC核相似，表現(xiàn)為毛玻璃樣核、核大、核重疊、核溝、核內(nèi)包涵體。例1、2可見(jiàn)中央組、頸側(cè)方淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移。例3送檢中央組淋巴結(jié)1枚，未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，但可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞侵犯到甲狀腺外肌組織。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CK19、Galectin-3均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CD56、TPO均陰性；疑似癌栓的裂隙D2-40(圖5)、CD34均陽(yáng)性，BRAF V600E(圖6)陽(yáng)性(1/3)。

2.4 治療與隨訪3例患者經(jīng)手術(shù)治療后行碘131治療，隨訪1～3個(gè)月均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床特征PTC是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，雖然其發(fā)病率較高，但預(yù)后良好，多數(shù)患者5年總生存率高于90%[6]。DSVPTC屬于罕見(jiàn)的腫瘤，與CPTC相比，其患者多為年輕女性[7]。Kazaure等[8]分析20年間的261例DSVPTC流行病學(xué)，患者平均年齡47歲。本組患者年齡21～54歲，平均37歲。該腫瘤臨床表現(xiàn)多為頸部腫塊，與經(jīng)典的PTC相比一般不形成明顯結(jié)節(jié)，患者常因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物就診，少數(shù)有聲音嘶啞、吞咽困難等頸部器官的局部壓迫癥狀[9]。本組3例與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.2 病理特征DSVPTC腫瘤呈彌漫性浸潤(rùn)，分葉狀、結(jié)節(jié)狀和多灶性，外觀堅(jiān)實(shí)、蒼白至灰白色[10]。與CPTC相比，DSVPTC患者的腫瘤往往更大，腫瘤的切面呈砂礫狀，也可被纖維分隔，鈣化可遍布整個(gè)腫瘤[1,10]。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道鏡下DSVPTC具有以下特征：(1)腫瘤常彌漫性累及甲狀腺單側(cè)葉或雙側(cè)葉，腫瘤細(xì)胞可呈實(shí)性巢團(tuán)狀、梁狀、不規(guī)則腺管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)排列，也可見(jiàn)細(xì)胞核增大、擁擠、重疊、毛玻璃樣、核溝和核內(nèi)假包涵體等CPTC的核特征；(2)廣泛的間質(zhì)纖維化；(3)腫瘤細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并可伴淋巴濾泡形成；(4)可見(jiàn)較多砂礫體；(5)廣泛鱗狀上皮化生；(6)可在擴(kuò)張的淋巴管或血管中見(jiàn)癌栓[11-13]。此外，DSVPTC甲狀腺外侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高[14-15]。DSVPTC免疫表型與CPTC相似，因腫瘤細(xì)胞起源于甲狀腺濾泡上皮，故DSVPTC中TG和TTF-1均陽(yáng)性。DSVPTC的腫瘤細(xì)胞及鱗化部分CK19呈陽(yáng)性，表明DSVPTC的鱗化部分可能起源于甲狀腺濾泡上皮。此外，腫瘤細(xì)胞Galactin-3陽(yáng)性，與CPTC相比BRAF突變率較低[16]。甲狀腺正常濾泡上皮及其良性病變中CD56彌漫陽(yáng)性，而在PTC中下調(diào)。本組3例CD56陰性，故本組病理特征與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

3.3 鑒別診斷DSVPTC罕見(jiàn)，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，術(shù)前影像學(xué)易誤診為甲狀腺炎性病變，病理診斷時(shí)需與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎、多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌、原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌等鑒別。若鏡下主要為纖維化的間質(zhì)，癌細(xì)胞及砂礫體較少，且癌細(xì)胞缺乏典型的特征時(shí)，需廣泛取材，尋找典型的病理特征，并結(jié)合免疫組化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等做出正確診斷。

3.4 治療與預(yù)后Spinelli等[17]通過(guò)對(duì)25例患者的回顧性分析表明，DSVPTC較CPTC具有更強(qiáng)的侵襲性和更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，但預(yù)后與CPTC相似，這可能與DSVPTC患者采用更積極的治療方案相關(guān)。目前，手術(shù)切除仍是治療該病的關(guān)鍵，積極的手術(shù)治療、術(shù)后行放射性碘131治療以及密切隨訪是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

總之，DSVPTC是PTC中罕見(jiàn)的病理亞型，在年齡>30歲女性患者中常見(jiàn)。與CPTC相比，DSVPTC具有獨(dú)特的臨床病理特征，如廣泛的間質(zhì)纖維化生、大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、廣泛鱗狀上皮化生、大量砂礫體及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。治療以手術(shù)切除甲狀腺葉及淋巴結(jié)清掃為主，與CPTC預(yù)后相似。