王一真，陳 蓮，方 園，儲(chǔ) 婧，黎紹梅

淋巴上皮癌是一種涉及全身多器官的罕見上皮惡性腫瘤，具有特殊的流行病學(xué)及臨床病理學(xué)特征。目前，原發(fā)于兒童縱隔的淋巴上皮癌尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道2例兒童縱隔淋巴上皮癌，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等，以提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019～2020年復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院存檔的兒童原發(fā)性縱隔淋巴上皮癌標(biāo)本各1例，均有完整的臨床病理資料，患者術(shù)前均未行放、化療。電話隨訪截止日期為2021年7月1日。

1.2 方法2例活檢標(biāo)本常規(guī)病理制片，分別行HE、免疫組化EliVision兩步法和原位雜交檢測。一抗CK5/6、p63、CD20、CD30、CD3、TdT、TTF-1、ALK、免疫組化試劑盒及EBER原位雜交試劑，均購自福州邁新公司。原位雜交檢測嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。切片均由病理科兩名高年資醫(yī)師進(jìn)行復(fù)診。

2 結(jié)果

2.1 臨床及影像學(xué)特征2例患兒均為男童，分別為7和13歲；均因上呼吸道感染就診，CT示右側(cè)前縱隔占位，與胸壁界限不清，肺及胸腺均未見腫瘤(圖1)。

2.2 病理檢查眼觀：灰白、灰紅色碎組織，大小1.2 cm×0.8 cm×0.3 cm～1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm，切面灰紅色，質(zhì)中。鏡檢：在淋巴細(xì)胞和纖維間質(zhì)背景中可見呈巢團(tuán)狀、條索狀(圖2)或散在的上皮樣瘤細(xì)胞(圖3)，瘤細(xì)胞體積大，1～2個(gè)組織細(xì)胞大小，胞核空泡狀、異型，核仁明顯。其中例1伴灶性淀粉樣壞死。

2.3 免疫表型2例瘤細(xì)胞CK5/6(圖4)及p63(圖5)均陽性；CD30、ALK、CD20、TdT及TTF-1均陰性，浸潤的淋巴細(xì)胞CD3陽性。

2.4 原位雜交檢測2例EBER原位雜交檢測均陽性(圖6)。

2.5 治療及隨訪2例均行化療，例2同時(shí)行放療。2例患者隨訪6～19個(gè)月，均存活。

3 討論

淋巴上皮癌是一種少見的上皮惡性腫瘤，發(fā)生于胸腔內(nèi)，以肺及胸腺最多見[1]。WHO(2021)胸部腫瘤分類中將其歸入鱗狀上皮癌，并建議不再使用“淋巴上皮瘤樣癌”的名稱[2]。肺部淋巴上皮癌具有明顯種族及地域性分布特點(diǎn)，以亞洲尤其是我國華南地區(qū)高發(fā)，發(fā)病年齡8～88歲[3-5]，兒童患病極少見。發(fā)生于縱隔部位者少有報(bào)道，成人縱隔淋巴上皮癌也僅為個(gè)案報(bào)道[6-7]，分別發(fā)生于前縱隔和后縱隔，發(fā)生于兒童尚未見報(bào)道。本組2例發(fā)生于兒童、青少年，祖籍為安徽，未在華南地區(qū)生活和學(xué)習(xí)。肺及胸腺的淋巴上皮癌均無特異性臨床癥狀，本組2例均因上呼吸道感染就診，CT示前縱隔占位。

淋巴上皮癌鏡下見界限不清的上皮性腫瘤細(xì)胞，呈合體狀生長，可有明顯泡狀核，且伴不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤。在較多淋巴細(xì)胞及纖維間質(zhì)背景中見片巢狀、條索狀或散在分布的腫瘤細(xì)胞。肺部淋巴上皮癌細(xì)胞表達(dá)CK5/6和p63上皮性標(biāo)記[3]，不表達(dá)CK7、TTF-1及神經(jīng)源性標(biāo)記，而胸腺淋巴上皮癌通常呈EMA和CK共表達(dá)[8]。本組例1瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀被淋巴細(xì)胞包繞，例2瘤細(xì)胞則呈條索狀或散在分布，免疫表型均與肺淋巴上皮癌相同。

鑒別診斷：(1)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，兒童鼻咽癌與EB病毒均具有相關(guān)性，組織學(xué)及免疫表型均與淋巴上皮癌類同，故應(yīng)從臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)排查鼻咽部原發(fā)病灶來明確診斷。(2)霍奇金淋巴瘤，淋巴細(xì)胞為主型及混合細(xì)胞型的組織學(xué)與瘤細(xì)胞散在分布于淋巴細(xì)胞背景中的淋巴上皮癌極其相似，但霍奇金淋巴瘤具有特征性R-S細(xì)胞，且表達(dá)CD30、CD15，不表達(dá)上皮標(biāo)記，有助于鑒別診斷。(3)黑色素瘤，可表現(xiàn)為大的泡狀核伴明顯的核仁，但瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)具有黑色素顆粒且表達(dá)S-100、HMB-45和Melan-A。其免疫表型與淋巴上皮癌不同，可資鑒別。

①②③④⑤⑥

目前，淋巴上皮癌的發(fā)病機(jī)制尚有爭論，但其與EB病毒的相關(guān)性已被公認(rèn)，頭頸、涎腺、肺部、胃部的淋巴上皮癌均與EB病毒感染相關(guān)[3,9-10]，且肺部淋巴上皮癌EB病毒表達(dá)亦與種族和地區(qū)有關(guān)，大多數(shù)亞洲患者表達(dá)EB病毒，絕大多數(shù)非亞洲患者不表達(dá)EB病毒[3]。文獻(xiàn)證實(shí)EB病毒的編碼產(chǎn)物L(fēng)MP1與淋巴上皮癌的發(fā)生最為密切，是最早被確定的具有獨(dú)立致癌活性的原癌蛋白，可以通過NF-κB通路促進(jìn)DNMT1表達(dá)上調(diào)，最終DNA甲基化失衡，導(dǎo)致大量抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域呈超甲基化狀態(tài)，使其基因表達(dá)沉默失去抑癌活性[11]。亦可促進(jìn)糖酵解限速酶己糖激酶2的表達(dá)增加，其與腫瘤的放療抵抗及不良預(yù)后密切相關(guān)[12]。本組2例均表達(dá)EBER，提示兒童縱隔淋巴上皮癌與EB病毒具有相關(guān)性。有文獻(xiàn)報(bào)道淋巴上皮癌中病毒與宿主細(xì)胞基因斷裂重組導(dǎo)致癌基因與抑癌基因的活化失衡是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素[13]。

淋巴上皮癌早期行手術(shù)切除為主，晚期多采用聯(lián)合療法。有文獻(xiàn)報(bào)道在各部位的淋巴上皮癌中均存在PD-L1基因擴(kuò)增或PD-L1蛋白表達(dá)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是可選的治療方法[13]。研究已證實(shí)肺淋巴上皮癌的患者接受免疫療法的預(yù)后顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療[14]，其5年生存率亦顯著高于同部位的其它癌癥[3]，提示豐富的淋巴細(xì)胞背景可能代表機(jī)體具有較好的腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)[10]。但胸腺淋巴上皮癌具有轉(zhuǎn)移至其他器官的潛能，因此預(yù)后通常較差。本組2例均未行手術(shù)治療，僅行化療或放療，確診后6～19個(gè)月均存活，兒童患者的預(yù)后仍有待積累更多病例進(jìn)行觀察及隨訪。

原發(fā)于兒童的縱隔淋巴上皮癌臨床罕見，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶等非特異性癥狀。組織學(xué)形態(tài)為淋巴細(xì)胞和纖維間質(zhì)背景中可見上皮樣瘤細(xì)胞，表達(dá)CK5/6及p63，與EB病毒感染相關(guān)。其應(yīng)與轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤及黑色素瘤等鑒別；具體發(fā)生機(jī)制、規(guī)范化治療方案制定以及預(yù)后等，需積累更多病例進(jìn)一步分析。