杜紅雁，雷 瑩

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤以存在支持上皮增殖的纖維血管軸心為特征，構(gòu)成一組臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征均具有異質(zhì)性的腫瘤，這組廣譜的腫瘤具有不同的生物學(xué)行為[1-2]。良性、不典型和惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中均存在不同程度的形態(tài)學(xué)交叉重疊，因此在術(shù)中冷凍診斷中僅憑形態(tài)學(xué)特點(diǎn)識(shí)別這組腫瘤具有挑戰(zhàn)性[3]。此外，部分類型的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌預(yù)后良好，只需行局部擴(kuò)大切除術(shù)即可[4]。累及到導(dǎo)管多個(gè)分支的復(fù)雜乳頭狀瘤，由于病灶切除不完整，有復(fù)發(fā)并惡變?yōu)槿轭^狀癌的可能。不同的病理專家和學(xué)者對(duì)于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致[5-7]。這些復(fù)雜的臨床病理特征有時(shí)會(huì)導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的診斷困難。本文現(xiàn)將作者的臨床診斷經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2010年1月～2020年12月西北婦女兒童醫(yī)院就診的2 600例患者，所有患者均為女性，年齡22～76歲，平均55歲。病程6天～10年，平均13個(gè)月。所有病例均有完整的臨床病理資料，未合并其它腫瘤。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。半硬性纖維光導(dǎo)乳腺導(dǎo)管內(nèi)視鏡觀察至Ⅵ級(jí)導(dǎo)管(距乳頭約5 cm)，測(cè)量乳頭距病變的距離和透光性定位病灶。根據(jù)情況選擇鉬靶、彩超、核磁共振檢查，并根據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)對(duì)所有病例進(jìn)行BI-RADS分級(jí)診斷。手術(shù)方式采用乳腺區(qū)段切除。局部浸潤(rùn)麻醉或全麻下進(jìn)行，術(shù)前乳腺導(dǎo)管鏡下定位病變?nèi)橄賹?dǎo)管，切除病變?nèi)橄賹?dǎo)管及周圍乳腺組織，所有病例均行術(shù)中冷凍診斷和術(shù)后常規(guī)病理診斷。根據(jù)患者臨床情況、術(shù)中冷凍診斷結(jié)果與患者充分溝通并知情同意后，決定下一步手術(shù)方式。

1.2 方法術(shù)中冷凍診斷和術(shù)后常規(guī)病理診斷由兩位高年資病理醫(yī)師共同核實(shí)。冰余組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用SP法，PBS作為陰性對(duì)照，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類變量用頻數(shù)(%)表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中冷凍診斷結(jié)果及其與乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤臨床病理特征的相關(guān)性2 600例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中，1 964例術(shù)中冷凍診斷為良性腫瘤(75.6%，1 964/2 600)，391例診斷為不典型增生、原位癌以及浸潤(rùn)癌(15%，391/2 600)，245例難以在術(shù)中明確病變性質(zhì)(9.4%，245/2 600)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)BI-RADS高分級(jí)、導(dǎo)管內(nèi)篩狀結(jié)構(gòu)和導(dǎo)管內(nèi)灶狀壞死的出現(xiàn)與術(shù)中冷凍診斷為非良性病變有關(guān)(P<0.001，表1，圖1)。

表1 2 600例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤術(shù)中冷凍診斷結(jié)果與臨床病理特征的相關(guān)性[n(%)]

2.2 常規(guī)病理診斷結(jié)果2 600例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中，常規(guī)病理診斷與術(shù)中冷凍診斷完全符合者2 227例(85.6%，2 227/2 600)，診斷不一致者373例(14.4%，373/2 600)，其中診斷不足者316例(12.1%，316/2 600)，診斷過(guò)度者57例(2.2%，57/2 600)。診斷不足包括：不典型增生、原位癌或浸潤(rùn)癌術(shù)中冷凍診斷為良性。診斷過(guò)度剛好相反。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后常規(guī)病理診斷相比，術(shù)中冷凍診斷的靈敏度為0.740，特異度為0.964。

2.3 316例術(shù)中冷凍診斷不足分析1 964例術(shù)中冷凍診斷為良性的腫瘤中，術(shù)后常規(guī)病理診斷仍然為良性者1 648例，另外316例診斷為不典型增生228例(72.2%，228/316)，原位癌84例(26.6%，(84/316)，浸潤(rùn)癌4例(1.2%，4/316)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)術(shù)中冷凍診斷不足與患者年齡(<45歲)、多發(fā)性導(dǎo)管內(nèi)腫物、導(dǎo)管上皮平坦型不典型增生和ER彌漫強(qiáng)陽(yáng)性有關(guān)(P<0.001，表2，圖1)。

表2 術(shù)中冷凍診斷不足與診斷過(guò)度的臨床病理分析[n(%)]

圖1 2 600例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤診斷流程

2.4 57例術(shù)中冷凍診斷過(guò)度分析經(jīng)常規(guī)病理多處取材和免疫組化染色的輔助，最終確定57例診斷過(guò)度，其中不典型增生降為良性21例(36.8%，21/57)，原位癌降為不典型增生36例(63.2%，36/57)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)與診斷過(guò)度相關(guān)的因素：術(shù)中冷凍切片細(xì)胞異型性、ER彌漫強(qiáng)陽(yáng)性和p63肌上皮著色(P<0.001，表2，圖1)。

2.5 隨訪2 600例患者中1 129例患者獲得隨訪，隨訪時(shí)間3～120個(gè)月(中位數(shù)45個(gè)月，均數(shù)52.6個(gè)月)。死亡2例，158例乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患者出現(xiàn)了不同程度的復(fù)發(fā)，外周型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤比中央型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的平均復(fù)發(fā)時(shí)間更短(P<0.05)，其中外周型33個(gè)月，中央型57個(gè)月(圖2)。

圖2 中央型與外周型乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤復(fù)發(fā)率

3 討論

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤患者年齡分布廣泛，大多數(shù)發(fā)生于30～60歲。本組患者年齡22～76歲，平均55歲，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[8]。乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤按位置可分為中央型(大導(dǎo)管乳頭狀瘤)和外周型(小導(dǎo)管乳頭狀瘤)，大多數(shù)乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤為中央型，通常為孤立性腫瘤，經(jīng)常表現(xiàn)為漿液性或血清性分泌物，較少觸及腫塊[9-10]。病理大體檢查中，中央型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤通常肉眼可見(jiàn)，表現(xiàn)為囊性擴(kuò)張的導(dǎo)管中局限性結(jié)節(jié)，一般為灰白色，質(zhì)地較細(xì)膩，觸之易碎[11-12]。外周型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤出現(xiàn)在末端導(dǎo)管小葉單位中，常為多發(fā)，臨床表現(xiàn)往往比較隱匿，常常為體檢時(shí)影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，外周型乳頭狀腫瘤的這些特點(diǎn)使得其比中央型乳頭狀腫瘤更易復(fù)發(fā)和惡變[13-14]。本組隨訪數(shù)據(jù)顯示，外周型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤比中央型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的平均復(fù)發(fā)時(shí)間更短。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，316例診斷不足的病例多數(shù)為多發(fā)性病灶，且病變有異質(zhì)性，大體取材和術(shù)中冷凍診斷易發(fā)生診斷不足的情況。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤具有不同的生物學(xué)行為。良性、不典型和惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中均存在不同程度的形態(tài)學(xué)交叉重疊，因此在術(shù)中冷凍診斷中僅憑形態(tài)特點(diǎn)識(shí)別這組腫瘤具有挑戰(zhàn)性[15]。肌上皮的準(zhǔn)確識(shí)別是此類腫瘤非常重要的良、惡性鑒別點(diǎn)。然而，肌上皮形態(tài)多變，再加上冷凍切片時(shí)細(xì)胞腫脹的因素，會(huì)使得肌上皮的識(shí)別變得充滿陷阱，有時(shí)還會(huì)因?yàn)榻M織的收縮裂隙出現(xiàn)人為的假象，種種原因使得肌上皮“真假難辨”，可能會(huì)導(dǎo)致診斷不足和診斷過(guò)度的問(wèn)題[16]。本組過(guò)度診斷57例中均不同程度的存在肌上皮判讀不足的情況。這時(shí)謹(jǐn)慎的等待常規(guī)石蠟切片和免疫組化的輔助診斷具有必要性[17]。

術(shù)中冷凍診斷時(shí)出現(xiàn)診斷過(guò)度的后果往往比較嚴(yán)重，應(yīng)該盡量避免。本組總結(jié)以下四個(gè)常見(jiàn)原因：(1)術(shù)中冷凍診斷因?yàn)橹破脑蚣?xì)胞出現(xiàn)異型性并不可靠，有引起診斷過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)，石蠟切片的細(xì)胞異型性相對(duì)可靠。(2)ER呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性著色可以輔助診斷導(dǎo)管上皮不典型增生，但當(dāng)導(dǎo)管上皮細(xì)胞發(fā)生柱狀細(xì)胞化生時(shí)也會(huì)出現(xiàn)ER彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，此時(shí)應(yīng)避免診斷過(guò)度。(3)準(zhǔn)確識(shí)別壞死的性質(zhì)，鑒別腫瘤性壞死和梗死非常重要，后者在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中并不罕見(jiàn)，特別是在中央型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中，穿刺導(dǎo)致人工假象和纖維血管軸心扭轉(zhuǎn)導(dǎo)致的缺血性改變均能引起梗死，梗死灶附近的上皮可發(fā)生鱗狀上皮化生，這是一種對(duì)缺血缺氧的反應(yīng)性改變，易誤診為腫瘤性壞死，而導(dǎo)致過(guò)度診斷。(4)間質(zhì)纖維化是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的另一個(gè)常見(jiàn)形態(tài)，特別是在較長(zhǎng)期的病變中，纖維化的范圍有時(shí)可以非常廣泛，并擠壓性的“破壞”周圍正常的結(jié)構(gòu)，壓縮和扭曲的腺體陷入纖維化的間質(zhì)中，形成“假浸潤(rùn)模式”[18-20]。術(shù)中冷凍診斷時(shí)，標(biāo)本無(wú)論在大體還是鏡下均類似于浸潤(rùn)癌，在這種情況下，判斷肌上皮細(xì)胞的存在至關(guān)重要，免疫組化染色必不可少[21-23]，本組數(shù)據(jù)顯示p63染色有較高的特異性。

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的生物學(xué)行為多樣，治療方案取決于術(shù)中冷凍診斷和常規(guī)病理診斷結(jié)果，尤其是術(shù)中冷凍診斷直接決定了患者手術(shù)方式的選擇，診斷過(guò)度與診斷不足均會(huì)引起不良的臨床后果。病理醫(yī)師應(yīng)注意避免因取材不充分而導(dǎo)致診斷不足的問(wèn)題，而更多的情況下應(yīng)著重避免可能導(dǎo)致診斷過(guò)度的因素，必要時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎的等待常規(guī)病理診斷和免疫組化染色再做出最終診斷[24-25]。不同的病理專家和學(xué)者對(duì)于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)也并不完全一致，這也是值得深入研究的問(wèn)題，希望以后有更多的臨床和病理數(shù)據(jù)對(duì)此做出更深入的探討。