王鳳娟

（平?jīng)鍪械诙嗣襻t(yī)院，甘肅 平?jīng)?744000）

結(jié)核病是目前最為古老的一種慢性傳染性疾病，為全球性衛(wèi)生問題，嚴重威脅人類健康[1]。目前治療結(jié)核病主要以抗結(jié)核為主，其中利福平、異煙肼、鏈霉素等藥物為治療結(jié)核病的一線藥物，通過規(guī)范化的治療，目前結(jié)核病已可被較好控制[2]。但是抗結(jié)核藥物可引起的一系列不良反應(yīng)為臨床制定治療方案時需考慮的問題，也是目前增加社會經(jīng)濟負擔，使患者反復(fù)住院及醫(yī)患矛盾加深的主要因素[3]。另外，因不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物減量、停藥等情況的發(fā)生，可增加患者出現(xiàn)耐藥的風險。故，為減少結(jié)核菌耐藥，有效緩解病情，本研究分析抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)并探究其應(yīng)對措施，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

選取于2018 年11 月—2020 年7 月在平?jīng)鍪械诙嗣襻t(yī)院確診的642 例結(jié)核患者，單純肺結(jié)核性胸膜炎155 例，肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎213 例，單純肺結(jié)核241 例，其他類型結(jié)核33 例；年齡18～68歲，平均年齡（46.42±3.78）歲；男356 例，女286 例。納入標準：（1）所有患者入院后均進行組織病理學(xué)、病原學(xué)及影像學(xué)檢查，符合《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》（2008 版）[4]結(jié)核病相關(guān)診斷標準；（2）患者均進行常規(guī)肝腎功能、乙肝病毒5 項、血常規(guī)等檢查，且均在正常范圍內(nèi)；（3）患者臨床資料完善。排除標準：（1）合并肝腎功能不全、病毒性肝炎患者；（2）存在神志異常、癲癇等精神疾病患者；（3）合并造血系統(tǒng)疾病患者。

1.2 抗結(jié)核藥物

目前治療結(jié)核病的一線抗結(jié)核藥物為：鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平及異煙肼等藥物，具有以下特征：①半衰期相對較長；②與二線抗結(jié)核藥物相比，副作用較小；③抗菌活性相對較強，療效好；④能夠?qū)⒃诼偌翱焖俜敝称诘慕Y(jié)核分枝桿菌快速殺滅。臨床應(yīng)用較廣的二線抗結(jié)核藥物包括利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲酰胺、卷曲霉素、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、阿米卡星、氟喹諾酮類等。多在患者對一線藥物耐藥時或一線藥物治療失敗時使用二線藥物，較一線藥物副作用更多。

1.3 方法

初治者，前兩個月空腹頓服利福平（規(guī)格：0.15 g；批準文號：國藥準字H44 020771；生產(chǎn)企業(yè)：廣東華南藥業(yè)集團有限公司）0.45 g∕次，飯后頓服乙胺丁醇（規(guī)格：0.25 g；批準文號：國藥準字H44 020758；生產(chǎn)企業(yè)：廣東華南藥業(yè)集團有限公司）0.75 g∕次，異煙肼（規(guī)格：100 mg；批準文號：國藥準字H31 020495；生產(chǎn)企業(yè)：上海信宜藥廠有限公司）0.3 g∕次，吡嗪酰胺（規(guī)格：0.25 g；批準文號：國藥準字H44 020947；生產(chǎn)企業(yè)：廣東臺城制藥股份有限公司）1.5 g∕次，2次∕d。后4 個月，飯后頓服0.3 g 異煙肼，空腹頓服0.45 g 利福平。復(fù)治者，前兩個月飯后0.75 g 乙胺丁醇、0.3 g異煙肼，空腹頓服0.45 g利福平，吡嗪酰胺飯后口服1.5 g∕次，2 次∕d。后6 個月，空腹頓服利福平0.45 g、飯后異煙肼0.3 g。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

計數(shù)資料以率（%）表示，行卡方（χ2）檢驗，若P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗結(jié)核藥物的主要不良反應(yīng)

機體適應(yīng)階段過后，一些輕微的不良反應(yīng)不需進行特殊處理即可自行消退，或僅需對癥處理及治療中斷；但是也有一些不良反應(yīng)較為嚴重，可能會危及患者生命，應(yīng)立即停藥。目前，經(jīng)國內(nèi)外學(xué)者研究，一線抗結(jié)核藥物主要包括皮疹∕過敏反應(yīng)、肝損害、胃腸反應(yīng)、腎損害、耳毒性、關(guān)節(jié)痛∕高尿酸血癥、血液系統(tǒng)損害及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等[2]。二線藥物主要以過敏反應(yīng)、肝損害及胃腸反應(yīng)較為常見，常見者包括阿米卡星引起的腎損害，對氨基水楊酸、丙硫異煙肼引起的肝損害及胃腸反應(yīng)，利奈唑胺引起的骨髓抑制，環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類引發(fā)的中樞神經(jīng)毒性等，見表1。

表1 抗結(jié)核藥物主要不良反應(yīng)

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

642 例使用抗結(jié)核藥物的患者中有145 例（22.59%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中肝功能異?；颊?21例（18.85%），胃腸道反應(yīng)患者116例（18.07%），過敏反應(yīng)患者65 例（10.08%），血液系統(tǒng)異?；颊?2 例（6.54%），骨關(guān)節(jié)損害患者36例（5.61%）。

2.3 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)影響因素

抗結(jié)核藥物發(fā)生不良反應(yīng)與年齡、飲酒史、肝病史、初治療類型有關(guān)（P＜0.05），而與性別無關(guān)（P＞0.05），見表2。

表2 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)影響因素（n，%）

2.4 以多因素Logistic 回歸分析影響抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素

以年齡（≥60 歲=1，＜60 歲=0）、飲酒史（有=1，無=0）、肝病史（有=1，無=0）、治療類型（初治=1，復(fù)治=0）為自變量，行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，≥60歲、有肝病史、有飲酒史、初次治療為影響抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 以多因素Logistic回歸分析影響抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，642 例使用抗結(jié)核藥物患者中有145 例（22.59%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中肝功能異常患者121 例（18.85%），胃腸道反應(yīng)患者116 例（18.07%），過敏反應(yīng)患者65 例（10.08%），血液系統(tǒng)異?；颊?2 例（6.54%），骨關(guān)節(jié)損害36 例（5.61%）。與張競美研究一致[5]，抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病后，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.54%，其中以肝損害24.96%的發(fā)生率最高。提示，抗結(jié)核藥物引發(fā)的不良反應(yīng)以肝功能損害最為常見，其次為胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。本研究針對臨床常見不良反進行分析并探究積極應(yīng)對措施。

3.1 肝損害

抗結(jié)核藥物引發(fā)的不良反應(yīng)以肝損害最為常見，且易造成嚴重后果。肝損傷在開始治療的平均16 周出現(xiàn)，能夠發(fā)生于整個用藥過程中。國際指南將轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3 倍，或高于正常上限5 倍，無臨床癥狀即可定義為肝損害，也是吡嗪酰胺、利福平、異煙肼等一線抗結(jié)核藥物主要不良反應(yīng)，其中以吡嗪酰胺導(dǎo)致的肝損傷最高[6]。二線藥物中，對氨基水楊酸、丙硫異煙胺已被明確具有肝損害，而氟喹諾酮類藥物引發(fā)的肝損害較少。為避免肝損害的出現(xiàn)，應(yīng)對患者進行肝功能監(jiān)測，如果出現(xiàn)一過性輕度升高，可不調(diào)整藥物，繼續(xù)監(jiān)測。對于有基礎(chǔ)肝病患者，不宜使用吡嗪酰胺；利福平導(dǎo)致肝損害患者，應(yīng)以利福噴丁替換利福平治療。若肝損害持續(xù)加重，應(yīng)立即停藥，并給予保肝治療。

3.2 胃腸道反應(yīng)

抗結(jié)核藥物可導(dǎo)致不同程度的腹脹、腹瀉、上腹不適、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，最易出現(xiàn)在早期用藥時[7]。但是應(yīng)注意，胃腸道反應(yīng)也有可能是肝損害的前驅(qū)癥狀。一線抗結(jié)核藥物利福平、吡嗪酰胺，二線抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺等最易導(dǎo)致胃腸反應(yīng)。隨著用藥時間延長，大多患者出現(xiàn)的胃腸反應(yīng)可自行消退或減輕，一般無需停藥，也可通過改變用藥時間、途徑，給予止吐、抑酸藥物對癥處理。如果癥狀嚴重，影響進食營養(yǎng)及用藥依從性時需停用。

3.3 過敏反應(yīng)

皮疹是過敏反應(yīng)中最易識別，也是最常見的癥狀。若出現(xiàn)輕微皮疹或瘙癢，可給予抗組胺治療，不停藥，且密切觀察皮疹情況；若癥狀進一步發(fā)展，應(yīng)立即停藥，盡早給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗組胺藥物、預(yù)防感染、加強全身支持及減輕局部癥狀等治療[8]。國內(nèi)臨床實踐證明，利福平致敏最為常見，故可將其放在最后試用；由利福平導(dǎo)致的過敏反應(yīng)如果再次使用可能引發(fā)致死性過敏反應(yīng)[9]。

4 結(jié)語

除上述常見不良反應(yīng)外，還可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害、高尿酸血癥、耳∕腎毒性、代謝異常等不良反應(yīng)，需在臨床工作中及時辨別、加強監(jiān)管。輕癥患者可僅給予對癥處理，癥狀多可自行消退；嚴重毒性反應(yīng)出現(xiàn)，甚至可能使重要器官出現(xiàn)不可逆損傷患者，應(yīng)給予及早停藥，并積極治療。本研究還發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物發(fā)生不良反應(yīng)與年齡、飲酒史、肝病史、治療類型有關(guān)，進一步行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，≥60歲、有肝病史、有飲酒史、初次治療為影響抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要危險因素。故，應(yīng)在臨床治療時對≥60 歲、肝病史、飲酒史、初次治療患者多加關(guān)注，盡量避免出現(xiàn)不良反應(yīng)。