徐磊賈中正張學琴張濤陳瑩劉茂童

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一種肝細胞特異性MRI對比劑，同時兼具非特異性細胞外間隙對比劑的特性和功能肝細胞特異性對比的特性，對肝臟局灶性病變的檢出和特征的顯示具有獨特的優(yōu)勢[1]。近年來，Gd-EOB-DTPA已廣泛應用于肝臟病變的診斷，相較于使用傳統(tǒng)對比劑增強的CT或MRI，部分病變在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期的信號表現(xiàn)具有一定特征[2]。既往有文獻[3-4]報道了Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期高信號病變的影像表現(xiàn)及高信號形成機制，但表現(xiàn)肝膽期高信號病變有很多，尚未有研究對其進行總結(jié)、分型并探討。本研究旨在總結(jié)肝膽期表現(xiàn)為高信號的肝臟局灶性病變的影像學特征，并進行分型，以提高對Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期高信號病變的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2015年1月—2020年6月于南通市第三人民醫(yī)院確診為肝臟局灶性病變且行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的病人124例，男75例，女49例，年齡21～84歲，平均（55.1±15.8）歲。納入標準：①增強MRI肝膽期，病灶呈高信號表現(xiàn)；②良性病灶，經(jīng)手術(shù)病理證實或影像表現(xiàn)典型且隨訪2年以上未見增大；③惡性病灶，經(jīng)手術(shù)病理證實或結(jié)合臨床及隨訪證實。排除標準：①病灶高信號范圍小，影響數(shù)據(jù)測量；②影像質(zhì)量差，不能滿足診斷要求。124例病人共納入124個病灶，其中惡性病灶69個，良性病灶55個。惡性病灶包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）52個、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）7個、混 合 型HCC-膽 管 癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CC）4個、肝臟轉(zhuǎn)移瘤（hepatic metastases，HM）6個（5個為胃腸道轉(zhuǎn)移，1個為乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移）。良性病灶包括局灶性結(jié)節(jié)增生（focal nodular hyperplasia,FNH）及FNH樣變42個，肝腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）2個、異型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodule，DN）5個、肝海綿狀血管瘤（cavernous hemangioma of liver，CHL）6個。

1.2 設備與方法 采用飛利浦Achieva TX 3.0 T MR掃描設備，16通道相控陣體線圈。掃描范圍從膈頂至雙腎下極。常規(guī)序列包括快速自旋回波（TSE）T2WI抑脂序列、化學位移成像（同相位和反相位T1WI）和擴散加權(quán)成像（DWI）（b＝0、800 s/mm2）。增強掃描經(jīng)肘靜脈團注對比劑Gd-EOB-DTPA（質(zhì)量濃度181.43 mg/mL，拜耳醫(yī)藥公司），注射劑量0.025 mmol/kg體質(zhì)量，流率1.0 mL/s。注射對比劑后用20 mL生理鹽水沖洗。分別在動脈期（20 s）、門靜脈期（60 s）和移行期（180 s）進行T1高分辨率各向同性容積激發(fā)（T1high-resolution isotropic volume excitation，THRIVE）序列掃描。注射對比劑后20 min采集肝膽期影像。肝膽期掃描參數(shù)：TR/TE 3.20 ms/1.15 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，層厚5.0 mm，激勵次數(shù)1，F(xiàn)OV 400 mm×352 mm，矩陣268×236，共90層，掃描時間12 s。

1.3 影像分析及分型 由2位分別有8年及12年腹部診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在PACS工作站分析所有Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期影像，意見不一致時協(xié)商確定。定量參數(shù)由每位醫(yī)師測量3次，取其平均值作為該醫(yī)師的測量結(jié)果，再取2位醫(yī)師的平均值作為最終結(jié)果。相同性質(zhì)且相同表現(xiàn)的高信號病灶，只納入最大病灶進行分析。在病灶最大層面勾畫ROI并進行測量。病灶的ROI盡量包含病灶中高信號區(qū)域，肝臟的ROI盡量避開大的血管、膽管及偽影。分別測量肝膽期同層面病灶及肝臟的信號強度（signal intensity，SI），計算病灶-肝臟信號強度比（lesion to live contrast ratio，LLR），LLR=SI病灶/SI肝臟。根據(jù)強化方式將病灶肝膽期高信號（病灶內(nèi)或邊緣信號值高于鄰近正常肝組織）分為Ⅰ-Ⅳ型[4-5]，并根據(jù)有無包膜分為不同亞型[包膜指在門靜脈期或移行期環(huán)繞病灶的光滑、均勻的環(huán)形結(jié)構(gòu)（可呈高信號或低信號）]：①Ⅰ型為均質(zhì)型，整個病灶信號值均高于周圍正常肝實質(zhì)；可分為Ⅰa（無包膜）、Ⅰb（有包膜且大部分或完整）亞型。②Ⅱ型為鑲嵌型，病灶內(nèi)見線條狀、斑片狀或網(wǎng)格狀分布的不均勻“馬賽克”樣高信號；可分為Ⅱa（無包膜）和Ⅱb（有包膜）亞型。③Ⅲ型為結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)型，低信號病灶內(nèi)見結(jié)節(jié)狀高信號。④Ⅳ型為甜甜圈型，病灶邊緣呈規(guī)則或不規(guī)則高信號，內(nèi)部呈低信號；可分為Ⅳa（高信號在病灶內(nèi)）和Ⅳb（高信號在病灶外）亞型。詳見圖1、2。

圖1 肝臟增強MRI肝膽期高信號病灶分型示意圖。A-D圖分別為Ⅰ-Ⅳ型。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov法對計量資料進行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，組間兩兩比較采用Steel-Dwass檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖2 肝臟增強MRI肝膽期高信號病灶不同分型的橫斷面影像表現(xiàn)。A圖，肝左內(nèi)葉FNH，肝膽期呈均勻高信號（Ⅰa型）；B圖，肝右后葉DN，肝膽期為均勻高信號（Ⅰa型）；C圖，肝右后葉HCC，肝膽期中央均勻高信號伴低信號包膜（Ⅰb型）。D圖，肝前右葉CHL，病灶多發(fā)且肝膽期呈不均勻高信號（Ⅱa型）；E圖，肝右前葉HM，表現(xiàn)為“馬賽克”樣高信號（Ⅱa型）；F圖，肝右前葉HCC，表現(xiàn)為不均勻高信號伴周圍低信號包膜（Ⅱb型）；G圖，肝右前葉cHCC-CC，呈不均勻“馬賽克”樣高信號伴低信號包膜（Ⅱb型）。H圖，肝右后葉HCC，表現(xiàn)為中央高信號周圍環(huán)形低信號（Ⅲ型）；I圖，肝右后葉ICC，呈中央高信號周圍環(huán)形低信號（Ⅲ型）。J圖，肝左外葉FNH，腫瘤邊緣環(huán)形高信號，表現(xiàn)為“甜甜圈”樣改變（Ⅳa型）；K圖，肝尾狀葉HCA，腫瘤周圍見不規(guī)則環(huán)形高信號（Ⅳb型）；L圖，肝右前葉HCC，腫瘤周圍見明顯環(huán)形高信號（Ⅳb型）。

2 結(jié)果

2.1 肝膽期高信號病灶中不同分型間占比的比較HCC、ICC、HM、FNH/FNH樣變和DN中4種分型間占比的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。HCC病灶中28個可見包膜（53.85%），各分型中Ⅱb型最多（23/52，44.23%）；ICC病灶中Ⅱa型和Ⅲ型最多（均為3/7，42.86%）；HM病灶中Ⅱa型最多（4/6，66.66%），且均為胃腸道轉(zhuǎn)移瘤；FNH/FNH樣變中Ⅳa型最多（32/42，76.19%）；DN病灶中Ⅰa型最多（4/5，80.00%）。cHCC-CC、HCA和CHL中4種分型間占比的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。其中，4個cHCC-CC病灶中3個為HCC，僅1個為ICC（Ⅱa型）。2個HCA病灶分別為Ⅰa型[β-catenin激活型（B-HCA）]及Ⅳb型[炎癥型（I-HCA）]。詳見表1。

表1 肝膽期高信號病灶不同分型間占比的比較 例（%）

2.3 肝膽期高信號不同病灶的LLR比較HCC、ICC、cHCC-CC、HM、FNH/FNH樣變、DN和CHL肝膽期LLR分別為1.08（1.05，1.15）、1.07（1.06，1.09）、1.06（1.05，1.20）、1.11（1.05，1.12）、1.20（1.09，1.31）、1.20（1.09，1.46）和1.11（1.06,1.19），2例HCA的LLR分別為1.07及1.35。上述肝膽期高信號不同病灶間LLR的差異有統(tǒng)計學意義（H=21.432，P=0.003），HCC的LLR低 于FNH/FNH樣 變（P=0.003），其余病灶間LLR兩兩比較的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

Gd-EOB-DTPA主要由功能肝細胞攝取，通過位于肝細胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic anion-transporting polypeptide 1B3，OATP1B3）攝入，然后通過肝細胞膜上的多耐藥蛋白排出[6]。肝膽期含無功能肝細胞的局灶性病變通常表現(xiàn)為低信號，但由于增生肝細胞攝取、腫瘤細胞攝取、細胞外間隙滯留、瘤周滯留及腫瘤內(nèi)膽道強化等原因，可導致部分肝臟局灶性病變在肝膽期可部分或全部表現(xiàn)為高信號[4,7]。

HCC在肝膽期通常為低信號。HCC肝膽期高信號的機制主要是腫瘤細胞攝取對比劑及對比劑在瘤周滯留，高信號HCC中OATP1B3的表達較高，而低信號HCC表達較低或不表達[6]。Kitao等[3]發(fā)現(xiàn)隨著HCC的進展，其分化程度逐漸降低，肝膽期信號也隨之降低，因此肝膽期高信號HCC的惡性程度低于低信號HCC，高信號HCC術(shù)后復發(fā)率明顯低于低信號HCC。本研究52例肝膽期高信號HCC中，以Ⅱb型及Ⅲ型較多見。Suh等[5]發(fā)現(xiàn)肝膽期病灶中存在對比劑未攝取區(qū)域及低信號包膜是診斷HCC的重要依據(jù)，對比劑未攝取區(qū)域定義為肝膽期病灶內(nèi)存在低信號區(qū)以及低信號分隔，可能反映腫瘤的壞死、異質(zhì)組織分化或去分化，與Ⅱ型“馬賽克樣”表現(xiàn)有關(guān)，該研究中55%的HCC肝膽期有低信號包膜，本研究中53.85%的HCC有包膜，且本研究中50%的HCC為鑲嵌型（Ⅱ型），與Suh等[5]報道的結(jié)果相符。本研究中23.08%的HCC表現(xiàn)為Ⅲ型，HCC這種表現(xiàn)與OATP1B3的表達有關(guān)，也反映了肝硬化結(jié)節(jié)的多步癌變過程[3]。HCC另一種高信號機制為對比劑瘤周滯留[4]，體現(xiàn)在Ⅳb型中，主要原因為腫瘤周圍存在增生的肝細胞表達OATP1B3，本研究中有此表現(xiàn)者占11.54%。

病理上ICC腫瘤細胞多位于腫瘤外周，中央為纖維間質(zhì)和壞死，纖維間質(zhì)較正常組織的細胞外間隙要大，致使Gd-EOB-DTPA不能正常排出，因此其肝膽期高信號的發(fā)生機制為對比劑在細胞外間隙滯留。有文獻[8]報道，ICC肝膽期多呈分層狀（即不均勻馬賽克樣高信號）或靶樣高信號（即結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)樣高信號），本研究7例ICC在鑲嵌型（Ⅱa）及結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)型（Ⅲ）占比最高，與文獻[8]報道結(jié)果相符。

cHCC-CC兼具HCC和ICC 2種腫瘤成分，和/或伴有干細胞分化特征，在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期表現(xiàn)多樣，多呈低信號。文獻[9]報道，富血供cHCC-CC中HCC占比較高，ICC占比較低，纖維間質(zhì)少，而肝膽期呈靶樣表現(xiàn)的cHCC-CC中ICC占比較高，纖維間質(zhì)多。本研究cHCC-CC中的3例HCC成分多的分別為Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅳb型，另1例ICC成分多的呈Ⅱa型，可見，cHCC-CC內(nèi)腫瘤成分比例不同，肝膽期高信號表現(xiàn)為多種分型。

有研究[10]發(fā)現(xiàn)，超過50%的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶在肝膽期呈周圍低信號、中央高信號的靶樣信號特征（Ⅲ型），而胃腸道轉(zhuǎn)移瘤可表現(xiàn)為不均質(zhì)的肝膽期高信號（Ⅱ型）。HM肝膽期高信號主要源于腫瘤內(nèi)部促結(jié)締組織增生反應導致細胞組織間隙擴大及內(nèi)部組織的凝固性壞死，從而使對比劑滯留。本研究中4例胃腸道轉(zhuǎn)移瘤在肝膽期表現(xiàn)為Ⅱ型，1例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為Ⅲ型，這與文獻[10]報道結(jié)果基本相符。

FNH由增生的肝細胞和中央疤痕兩部分組成，其出現(xiàn)肝膽期高信號的機制為增生的功能性肝細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取，因為中央疤痕不含或幾乎不含功能性肝細胞，故肝膽期呈低信號[4]，而周圍有增生的肝細胞存在，能表達較多OATP1B3，因此在肝膽期呈環(huán)狀或甜甜圈狀高信號，出現(xiàn)率為50%～60%[11]。本研究中病灶呈甜甜圈樣高信號（Ⅳa型）的占比為76.19%，與文獻[11]報道的高出現(xiàn)率相符。＜3 cm的FNH通常沒有肉眼可見的中央疤痕，因此肝膽期呈均勻高信號[2]。FNH樣變通常發(fā)生于肝硬化病人，尤其是酒精性肝硬化者。Suh等[5]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NH樣變在組織病理學上與FNH無區(qū)別或相似。

HCA病理分類分為β-catenin激活型（B-HCA）、HNF-1α失活型（H-HCA）、炎癥型（I-HCA）和未分類型（U-HCA）4種亞型[12]。肝膽期HCA通常呈低信號，而有研究[4，12]顯示，有80%以上的B-HCA型和26%～33%的I-HCA型可以在肝膽期攝取Gd-EOB-DTPA，表現(xiàn)為等或高信號，另2型未發(fā)現(xiàn)有肝膽期高信號的報道，分析其原因可能與腫瘤細胞表達OATP1B3有關(guān)，因此HCA的肝膽期高信號機制為腫瘤細胞攝取對比劑。本研究只收集了2例HCA，B-HCA表現(xiàn)為Ⅰa型、I-HCA為Ⅳb型，與文獻[4，12]報道的B-HCA型及I-HCA型可以在肝膽期表現(xiàn)為高信號相符。

CHL在Gd-EOB-DTPA增強MRI中延遲強化是由于對比劑進入多個血管通道并緩慢充填病灶，故肝膽期可表現(xiàn)為高信號，其發(fā)生機制是對比劑在細胞外間隙的滯留[4]。Tamada等[13]報道，有47%的CHL在肝膽期顯示腫瘤內(nèi)有不均勻的高信號。本研究6例CHL中有3例（50%）表現(xiàn)為不均勻“馬賽克”樣高信號，與Tamada等[13]報道結(jié)果相仿。

肝硬化相關(guān)結(jié)節(jié)還包括再生結(jié)節(jié)、低度異型增生結(jié)節(jié)和高度異型增生結(jié)節(jié)[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，再生結(jié)節(jié)及低度異型增生結(jié)節(jié)因含有增生的肝細胞，OATP1B3過度表達，導致病灶肝膽期信號與周圍正常肝臟相似或高于周圍肝臟，大部分病灶呈均勻高信號，少部分病灶可呈甜甜圈樣高信號，因病灶在動脈期無明顯強化，故可與FNH區(qū)別，而大多數(shù)高度異型增生結(jié)節(jié)在肝膽期呈低信號。本研究5例DN中4例為均質(zhì)型（Ⅰa型），1例呈Ⅳa型，與文獻[15]報道的研究結(jié)果相符。

Suh等[5]研究顯示，HCC與良性病變（FNH與肝硬化相關(guān)結(jié)節(jié)）的LLR差異無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果顯示，HCC的肝膽期LLR低于FNH/FNH樣變，而HCC與DN肝膽期LLR的差異無統(tǒng)計學意義，與Suh等[7]研究結(jié)果不同，考慮與入組病例樣本量不同及病灶OATP1B3的表達有關(guān)。

本研究存在以下局限性：①本研究為回顧性研究，研究結(jié)果會受選擇偏倚的影響。②并非所有的病變均經(jīng)組織病理學證實。③除了HCC與FNH病例較多外，其他病例數(shù)均較少。后期將進行多中心研究、擴大樣本量，以進一步細化分型并深入分析。

綜上所述，肝臟病變可在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期呈高信號改變，但HCC的不均質(zhì)“馬賽克”樣高信號伴低信號包膜及FNH甜甜圈樣高信號是相對特征性表現(xiàn)。由于不同病變高信號形成的機制不同，因此肝膽期信號的特征也會有差異，通過了解這些機制，總結(jié)分析肝膽期高信號病變的影像表現(xiàn)，有助于提高臨床醫(yī)生對肝臟局灶性病變的診斷和鑒別診斷。