張心怡 林超 芮孟瑜 韓如雪 丁琦 任國欣

頭頸部癌癥目前是世界上排名第8 位的常見癌癥[1]，其中鱗狀細胞癌約占90%，約60%的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）會復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（recurrent/metastatic，R/M）[2]。目前程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相關(guān)免疫治療在R/M HNSCC 患者的治療中已顯示出較好的前景[3]，但其預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的預(yù)測因素仍然有限，其中帕博利珠單抗是一種針對PD-1 的人源化單克隆抗體，在Keynote-040 臨床研究中，帕博利珠單抗作為R/M HNSCC 患者的二線治療選擇，其患者中位總生存期（median overall survival，OS）比常規(guī)治療方式顯著延長[4]。

R/M HNSCC 患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率為42%～77%，患者常因腫瘤負荷或相關(guān)治療導(dǎo)致進食困難而引發(fā)嚴重的營養(yǎng)不良，往往與更嚴重的不良反應(yīng)、治療中斷和更差的生存預(yù)后相關(guān)[5]。在患者臨床營養(yǎng)指標監(jiān)測中，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及體成分參數(shù)可以反映患者的營養(yǎng)狀況，進而對腫瘤治療提供營養(yǎng)監(jiān)測和支持。現(xiàn)有證據(jù)表明BMI 與接受免疫治療非小細胞肺癌患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)[6]，但有關(guān)帕博利珠單抗治療HNSCC 的臨床預(yù)后分析鮮見報道。本研究旨在探究接受帕博利珠單抗二線治療R/M HNSCC 患者的臨床相關(guān)營養(yǎng)因素與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床診療提供分層依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2021年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院接受帕博利珠單抗二線化療的86 例R/M HNSCC 患者的臨床資料。其中男性50 例，女性36 例，平均年齡（59.5±8.9）歲。納入標準：1）診斷為R/M HNSCC 且無手術(shù)或放療指征；2）接受至少1 個周期的帕博利珠單抗治療；3）已接受西妥昔單抗和（或）含鉑治療復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性疾病，并確認疾病進展；4）未接受過PD-1/PD-L1 治療；5）無腦轉(zhuǎn)移；6）隨訪期內(nèi)臨床數(shù)據(jù)完整無缺失。

1.2 方法

按照納入標準對入選患者進行回顧性隊列研究，通過電話隨訪及電子病歷收集的方式追蹤觀察R/M HNSCC 患者的臨床相關(guān)營養(yǎng)指標。根據(jù)身高、體質(zhì)量計算BMI，計算公式為BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。參照指南[7]，依據(jù)入組患者的BMI 將所有數(shù)據(jù)分類分為體質(zhì)量不足（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5～23.9 kg/m2）、超重（24.3～27.9 kg/m2）、肥胖（＞28.0 kg/m2）共4 個亞組。體力狀態(tài)（performance status，PS）評分為患者體力狀態(tài)從0 分（表現(xiàn)良好）至5 分（死亡）。血清白蛋白水平正常值40.0～55.0 g/L，低于正常值范圍定義為低白蛋白。聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）為PD-L1 染色的腫瘤細胞與周圍淋巴細胞和巨噬細胞的總和除以存活的腫瘤細胞總數(shù)乘以100。既往治療為接受西妥昔單抗和（或）含鉑類治療。

OS 定義為患者接受帕博利珠單抗至因任何原因死亡或末次隨訪時間。無進展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為從接受治療開始至疾病進展或復(fù)發(fā)或發(fā)生因任何病因死亡或末次隨訪時間，根據(jù)實體瘤免疫反應(yīng)評價標準（iRECIST 1.1）評估療效[8]。本研究隨訪截至2021年12月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用PASS 15.0 軟件進行樣本量評估，本研究共納入86 例樣本，在達到80%的檢驗效能情況下結(jié)論可靠。應(yīng)用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0.1 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用χ2檢驗或Fisher 確切概率法分析亞組之間相關(guān)性，單變量Cox 回歸模型分析影響因素相關(guān)性，排除混雜因素后，在多因素Cox 回歸模型計算危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，95%CI），Kaplan-Meier 方法構(gòu)建生存曲線，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本特征

本研究納入的86 例患者中，局部復(fù)發(fā)83 例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移77 例，局部復(fù)發(fā)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移75 例，遠處轉(zhuǎn)移11 例（累及器官均為肺），局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移10 例。中位隨訪時間11.6（3.0～25.9）個月，中位OS 11.3 個月，中位PFS 8.3 個月。血清白蛋白范圍（30.6～58.2），BMI 中位范圍21.75（14.8～30.7）。亞組分析結(jié)果顯示PS 評分（P=0.023）、rN 分期（P=0.044）與BMI 間有顯著的相關(guān)性，其他亞組與BMI均無相關(guān)性（表1）。

表1 86 例R/M HNSCC 患者臨床資料

2.2 臨床相關(guān)營養(yǎng)指標與生存相關(guān)性分析

將臨床相關(guān)營養(yǎng)指標納入單因素Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示BMI、年齡、血清白蛋白、PS 評分、CPS 及臨床分期與OS 及PFS 相關(guān)（均P＜0.05，表2）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，體質(zhì)量不足、年齡≥60 歲、低白蛋白、PS 評分≥2 分、CPS 評分＜1 以及rⅣ期均是增加死亡風險的因素，同時超重患者死亡風險更低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表3）。

表2 臨床相關(guān)營養(yǎng)指標單因素Cox 回歸模型分析

表3 臨床相關(guān)營養(yǎng)指標多因素Cox 回歸模型分析

2.3 患者生存曲線分析

將反應(yīng)營養(yǎng)風險指數(shù)的BMI 和血清白蛋白分別納入Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，BMI 與OS和PFS 顯著相關(guān)（P＜0.001，圖1）；血清白蛋白水平在正常范圍內(nèi)可顯著提高OS 率及PFS 率（P＜0.001，圖2）。

3 討論

既往研究表明，更好的營養(yǎng)狀況可改善實體瘤中PD-1 抑制劑的生存結(jié)局[9]。目前營養(yǎng)狀況對接受抗PD-1 免疫治療的R/M HNSCC 患者的影響鮮見報道。在R/M HNSCC 中，患者通常因營養(yǎng)不良伴發(fā)相關(guān)腫瘤癥狀，包括吞咽困難、耳痛、梗阻性厭食、疲勞、食管壓迫等，導(dǎo)致飲食障礙與機體能量大量消耗，以至于發(fā)生惡病質(zhì)甚至生存期嚴重縮短[10]。在本研究中Cox 風險模型以及Kaplan-Meier 生存曲線分析均顯示偏瘦患者死亡風險更高及臨床預(yù)后不佳。而超重的患者可以通過消耗自身儲存的營養(yǎng)物質(zhì)來延長康復(fù)時間，以達到更好的臨床預(yù)后。有研究表明一種由體內(nèi)脂肪細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)體質(zhì)量的激素—“瘦素”通過增加PD-1 的表達和促進炎癥細胞因子以及減少免疫刺激分子，有助于誘導(dǎo)免疫抑制性微環(huán)境[11]。一項共計1 434 例國際多中心臨床試驗研究證明BMI 相對較高（≥30 kg/m2）的非小細胞肺癌患者接受免疫治療效果比BMI 正?；颊唢@著提高，其PFS 和OS 增加1 倍，死亡風險降低47%以上[6]。肥胖會使T 細胞衰竭促進腫瘤生長，但接受免疫治療的高BMI 患者又可能與更長的生存時間、更少的復(fù)發(fā)和更低的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)，被定義為“肥胖悖論”。本研究同樣證明，相較于BMI 正常的患者，超重患者死亡風險更低。

血清白蛋白可以反映患者的營養(yǎng)狀況和癌癥治療結(jié)果，患者自身的營養(yǎng)情況也會對腫瘤的微環(huán)境產(chǎn)生一定的影響。血清白蛋白的合成受營養(yǎng)狀況與疾病的影響，并且由于身體細胞質(zhì)量和全身炎癥反應(yīng)的變化，癌癥患者的炎癥反應(yīng)不僅可降低血清白蛋白合成速率，降低循環(huán)白蛋白濃度，可能還與降解增加有關(guān)，而且隨著時間的推移，身體細胞量減少，導(dǎo)致癌癥患者的體質(zhì)量減輕[12]，此外重要蛋白質(zhì)的逐漸喪失和炎癥反應(yīng)成分的持續(xù)存在也可最終導(dǎo)致癌癥患者死亡[13]?；贑ox 回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白患者死亡風險更高，同時生存曲線分析結(jié)果表明血清白蛋白水平在正常范圍內(nèi)患者生存率更高。PS 評分已廣泛用于評估癌癥患者治療的個人狀態(tài)，其被證明可以預(yù)測重要的臨床結(jié)果，包括生存質(zhì)量、化療毒性、化療反應(yīng)、晚期疾病、PFS 及癌癥患者的OS[14]。既往研究證實，PS 評分也可能影響免疫反應(yīng)[15]。PS 評分過高可能會隨著疾病進展而出現(xiàn)惡病質(zhì)，導(dǎo)致體質(zhì)量和骨骼肌減輕，影響患者遠期預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)在接受帕博利珠單抗治療的患者中，PS 評分≥2 分的患者死亡風險增加，而且臨床預(yù)后不佳。CPS 反映腫瘤對免疫治療的敏感性，已成為免疫治療的生物標志物之一，Keynote-040 臨床研究表明接受帕博利珠單抗二線治療受益與CPS 評分≥1 分相關(guān)，其中位生存期更長（8.7 個月vs.6.3 個月）[4]。由于腫瘤部位和受累組織的不同，腫瘤分期也與預(yù)后密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期是死亡風險的獨立預(yù)測因素，rⅣ期患者的死亡風險更高。在未來，其他人體測量和營養(yǎng)指標也可被納入，如動力學(xué)或斷層掃描引導(dǎo)下的脂肪測量。

綜上所述，本研究證明接受帕博利珠單抗二線治療的超重患者比常規(guī)患者有更好的臨床結(jié)果及更低的死亡風險，而體質(zhì)量不足的患者預(yù)后較差。高BMI 的患者在同一階段的OS 率和PFS 率更高。血清白蛋白在正常范圍內(nèi)患者臨床預(yù)后更佳。體質(zhì)量不足、年齡≥60 歲、PS 評分≥2 分、血清白蛋白低于正常值、CPS 評分＜1、rⅣ期是增加死亡風險的獨立因素，可作為R/M HNSCC 患者抗PD-1 治療的獨立預(yù)測指標，為臨床診療提供分層依據(jù)。