李莉 柯亞妮 謝杰斌 龐月珊

(1. 南充市中心醫(yī)院老年科，四川 南充 637000；2. 南充市社會(huì)福利中心，四川 南充 637000；3. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川 南充 637002)

腦轉(zhuǎn)移作為結(jié)直腸癌的終末期事件，其發(fā)生率約3%～9%[1-3]，既往較少受到關(guān)注，多數(shù)研究存在病例數(shù)量少、時(shí)間跨度長(zhǎng)、結(jié)果差異大等特點(diǎn)，且對(duì)其生存率預(yù)測(cè)鮮見(jiàn)報(bào)道。隨著結(jié)直腸癌患者生存期的延長(zhǎng)和影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)研究顯示結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移機(jī)率有逐漸增加趨勢(shì)[2，4]，為讓醫(yī)師更好掌握患者的預(yù)后狀況并制定個(gè)體化的治療方案，同時(shí)也為了讓患者和家屬對(duì)病情有更清楚地認(rèn)識(shí)和理解，對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的研究和生存預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建有重要意義。本研究通過(guò)回顧性分析 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010～2016年初診發(fā)生腦轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的臨床資料，分析同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素，并建立列線圖預(yù)測(cè)患者的生存率，同時(shí)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集了來(lái)自美國(guó)18個(gè)州百余萬(wàn)癌癥患者的臨床信息，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是多中心、大樣本且基于現(xiàn)實(shí)事件的數(shù)據(jù)庫(kù)，具有較高的可靠性。研究前本研究獲得了使用該數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限(Reference Number 11112-Nov2019)。本研究中使用國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類第三版(ICD-O-3)組織學(xué)代碼8140/3(腺癌，NOS)，8144/3(腺癌，腸型)，8210/3(腺瘤樣息肉的癌)，8211/3(管狀腺癌)，8255/3(混合亞型腺癌)，8260/3(乳頭狀腺癌)，腺癌8263/3(腺癌、管狀腺瘤)，8480/3(粘液腺癌)，8481/3(產(chǎn)生粘液性腺癌)和8490/3(印戒細(xì)胞癌)確定直腸腺癌，同時(shí)使用SEER*stat8.3.8軟件從SEER數(shù)據(jù)(最后更新日期2020年11月)提取結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床病理及治療相關(guān)信息。 納入標(biāo)準(zhǔn)：2010～2016年，經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)性、非多源結(jié)直腸癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①人口信息未知，包括性別、年齡和種族。②肝、肺、骨轉(zhuǎn)移情況未知。③治療信息未知的，是否手術(shù)、是否放化療等。④原發(fā)腫瘤不明確(T0)的患者。⑤隨訪信息不完整和生存期為0天的患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用 X-tile 3.6.1軟件獲得診斷年齡的最佳截?cái)嘀?，采用SPSS 22.0和R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和作圖。用Kaplan-Meier計(jì)算生存率，單因素生存分析采用Log-rank法，納入所有影響預(yù)后的因素通過(guò)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析總生存期(Overall survival，OS)的獨(dú)立預(yù)后因素，基于獨(dú)立的預(yù)后因素用R軟件的survival、rms和survival ROC包建列線圖、校正曲線、ROC曲線并計(jì)算C-index。所有檢測(cè)均為雙側(cè)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OS定義為從診斷到腫瘤導(dǎo)致死亡的時(shí)間，為本研究的終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征 從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出2010年～2016年經(jīng)病理確診的原發(fā)、非多源結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者480例，排除骨轉(zhuǎn)移情況未知25例，肝轉(zhuǎn)移情況未知6例，肺轉(zhuǎn)移情況未知9例，原發(fā)病灶不清(T0)3例，生存時(shí)間0天1例，隨訪信息不完整3例，最終納入433例。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為4個(gè)月；半年及1年的生存率分別為(41.3±2.4)%和(27.7±2.3)%。其中34～74歲占82.91%，75～91歲占17.09%，以白人為主，占 80.14%，而黑人和其他種族占19.86%。納入男性患者232例占53.58%，女性201例占46.42%；結(jié)腸癌患者297例數(shù)占68.59%，直腸癌患者136例占31.41%。X-tile 軟件獲得年齡的最佳截?cái)嘀禐?5歲(χ2=40.04，P<0.001)。

2.2 影響預(yù)后的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示年齡，腫瘤位置，CEA，手術(shù)，放療、化療均是初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而性別、組織分化程度、T分期和N分期則與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 433例直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素分析結(jié)果Table 1 Univariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.3 影響預(yù)后的多因素分析 將影響預(yù)后的因素全部納入多因素分析，結(jié)果顯示手術(shù)、化療、合并骨轉(zhuǎn)移、高齡、CEA都是其預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。其中是否化療是影響預(yù)后的主要因素，未化療患者的風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard Ratio，HR)是化療患者的2.986倍；其次手術(shù)是影響預(yù)后的保護(hù)因素，未手術(shù)患者的HR是手術(shù)患者的1.409倍；CEA陽(yáng)性患者的HR是CEA陰性的1.506倍；年齡小于75歲及不合并骨轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的保護(hù)因素，HR分別為0.599和0.743；而放療、腫瘤位置及合并肝肺轉(zhuǎn)移則不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 433例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患預(yù)后的多因素分析結(jié)果Table 2 Multivariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.4 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證 將多因素分析中的獨(dú)立預(yù)后因素納入模型構(gòu)建，同時(shí)考慮到CEA對(duì)結(jié)直腸腫瘤有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且CEA陽(yáng)性時(shí)P<0.05，故也將其納入模型構(gòu)建。最終列線圖中每個(gè)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)得分，見(jiàn)圖1。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以化療所占比例最大，其次為年齡期和CEA。已建立的列線圖的C-index為0.749(95% CI：0.726～0.772)，半年的曲線下面積(AUC)為0.828，1年的AUC為0.788。校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)與實(shí)際觀察的半年和1年生存率有很好的一致性，表明模型有良好的預(yù)測(cè)效果。見(jiàn)圖2。

圖1 初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的列線圖Figure 1 The nomogram for brain metastasis in newly diagnosed colorectal cancer

圖2 ROC曲線和校正曲線Figure 2 The ROC and calibration curves

3 討論

結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝、肺，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低[3，5-6]，故單中心病例數(shù)量少，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的研究主要集中在術(shù)后繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素預(yù)后分析[3，7]，而對(duì)初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者研究國(guó)內(nèi)僅有少量報(bào)道，研究認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、CEA水平、治療方式、KPS評(píng)分及年齡等是影響患者預(yù)后的因素[8]，但無(wú)相關(guān)生存預(yù)測(cè)模型建立。本研究從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)提取結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床病理及治療相關(guān)信息，通過(guò)列線圖構(gòu)建了初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)測(cè)模型。研究結(jié)果表明，初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，與既往報(bào)道的1年生存率29%基本一致[8-11]。本研究提示年齡、骨轉(zhuǎn)移、手術(shù)、化療及CEA是影響初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于這些危險(xiǎn)因素建立的列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型，表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療的工具。

對(duì)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者其影響預(yù)后的因素與局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者影響預(yù)后的因素存在很多不同。影響進(jìn)展期結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素有T分期、N分期、細(xì)胞分化程度及性別等[11-14]，但在本研究中對(duì)初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者生存無(wú)明顯影響，而合并肝、肺、骨轉(zhuǎn)移的患者其預(yù)后存在顯著差異。原因可能兩方面：①既往研究的T、N分期來(lái)源于術(shù)后病理的精準(zhǔn)T、N分期，而本研究對(duì)象僅有34.4%行手術(shù)治療，大多數(shù)患者的T、N分期來(lái)源于影像學(xué)診斷，這可能影響了T、N分期預(yù)后的判斷價(jià)值。②T、N分期及細(xì)胞分化程度等對(duì)患者生存的影響主要是通過(guò)影響其遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的率，而當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移時(shí)，影響患者生存的主要因素則為器官功能，受累的器官越多，殘留的功能越差，其預(yù)后也就越差，這符合既往研究成果[15]。

化療是晚期結(jié)直腸癌患者姑息治療的重要方法之一，如患者能耐受化療，其生存獲益將明顯增大[16]。本研究表明化療是初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者獨(dú)立的預(yù)后因素，如不行化療，或者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加2.986，這與既往研究結(jié)果一致[17]，故對(duì)于能耐受化療的患者應(yīng)建議化療。放療是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段之一[18]，本研究提示單因素分析表明接受放療的患者其生存將明顯受益，但在多因素分析中放療不是其獨(dú)立的預(yù)后因素，這可能與腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)合并其他器官轉(zhuǎn)移(327/433，75.52%)有關(guān)。局部治療雖能提高患者的生存率[19]，但同時(shí)合并多器官轉(zhuǎn)移的患者很難獲益，放療的對(duì)患者生存率的影響還需要行前瞻性的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

手術(shù)作為目前唯一能治愈進(jìn)展期結(jié)直腸癌的重要治療方案，在晚期結(jié)直腸癌患者中仍有價(jià)值[20]。首先對(duì)于合并梗阻的患者手術(shù)可以解決影響患者生命的急診事件[21]，晚期腫瘤原發(fā)灶的切除可以降低患者體內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存[20，22]，與本研究結(jié)果一致。但大部分終末期的患者營(yíng)養(yǎng)狀況差，病情嚴(yán)重，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，故應(yīng)根據(jù)患者預(yù)期生存率、家屬意見(jiàn)、醫(yī)院綜合條件等情況決定患者的治療方案。

列線圖作為患者生存預(yù)測(cè)的重要方法，目前在各個(gè)領(lǐng)域都有重要的應(yīng)用[23]，它可以快速、簡(jiǎn)單、直觀地得到患者的預(yù)后情況。事實(shí)上，腦轉(zhuǎn)移雖然是結(jié)直腸癌患者的終末期事件，但并非無(wú)治療價(jià)值，轉(zhuǎn)移灶的切除或立體定向放療仍能顯著延長(zhǎng)患者的生存期[7，24-25]。如預(yù)測(cè)患者生存期長(zhǎng)，給以激進(jìn)治療仍可使患者獲益，如預(yù)測(cè)患者生存期短，醫(yī)生可以根據(jù)患者具體的預(yù)后信息調(diào)整治療方案，進(jìn)行個(gè)體化治療。經(jīng)過(guò)測(cè)試，本研究用患者就診時(shí)年齡、骨轉(zhuǎn)移、CEA及是否手術(shù)或行化療建立的列線圖對(duì)患者半年及1年生存率預(yù)測(cè)有較高的準(zhǔn)確率，且一致性指數(shù)及ROC曲線下面積也證明其較高的準(zhǔn)確，這些指標(biāo)都無(wú)需特殊檢查即可獲得，簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、易行，對(duì)病情的準(zhǔn)確掌握及治療方案的選擇有重要的意義。

本研究存在的不足:①雖然納入SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010～2016中的433例腦轉(zhuǎn)移患者，但其中有相當(dāng)一部分患者T分期、N分期、腫瘤分化程度的信息缺失，且T、N分期評(píng)價(jià)的方式不一致，只有一小部分獲得手術(shù)治療的患者有病理的T、N分期，這可能影響對(duì)T、N分期預(yù)后價(jià)值的判斷。②與其他很多研究一樣，本研究結(jié)果難以避免的會(huì)受到患者的治療意愿的影響。 ③本試驗(yàn)是基于數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析研究，有試驗(yàn)本身的局限性，且研究人群主要為美國(guó)人，需要進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證才能真正獲得充分證據(jù)。

4 結(jié)論

年齡、CEA、骨轉(zhuǎn)移、是否手術(shù)及化療是影響初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于這些危險(xiǎn)因素建立的列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)效果良好，可作為初診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療的工具。