謝玲 鄒秋玉 李文娟 周芬 劉彬

(湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 1.耳鼻喉頭頸外科；2.針灸推拿康復科；3.護理部，湖南 長沙 410007)

近年來，頭頸癌(Head and neck cancers，HNC)的治療方式取得不斷進步，但手術治療仍是其的主要治療方式。目前，HNC患者圍手術期常規(guī)足量使用抗生素已是常態(tài)，但術后手術部位感染并不罕見，特別是清潔-污染手術(Ⅱ類手術切口)患者[1]。國內外的研究報道顯示，HNC患者術后手術部位感染率(Surgical site infection rate，SSIR)約為8.1%～45%[2]。術后手術部位感染(Surgical site infection，SSI)導致患者傷口愈合不佳，住院天數延長，經濟負擔增加，增加了術后皮瓣壞死的概率，并與不良預后顯著相關，嚴重時可致患者死亡[3]。既往研究表明，年齡(>60歲)、糖尿病、吸煙、術前放療、頭頸部手術史、術前化療、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA) 分級(Ⅲ～Ⅳ)、術前白細胞 (WBC) 計數低、低蛋白血癥、術中輸血、氣管切開、傷口污染、淋巴結轉移、游離皮瓣修復等是頭頸癌SSI的危險因子[4-9]。 然而，由于研究方法、納入標準、樣本量及SSI定義的不一致，使得不同研究方法得到的結論不一致，且存在爭議。如糖尿病、原發(fā)腫瘤部位及術前放療是否為口腔SSI的危險因素，不同研究之間結論并不一致[6,10,11]。Coskun等[12]發(fā)現，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位和術前放療與頭頸部手術患者的傷口感染并沒有統(tǒng)計學上相關性。然而，Milap等[13]發(fā)現，患有糖尿病的頭頸癌患者術后SSRI明顯更高。此外，Margita[14]指出，性別、吸煙、原發(fā)腫瘤部位和頸部淋巴結清掃手術類型與SSI的發(fā)生顯著相關。造成這一爭議的原因可能在于，這些隊列研究具有很大的異質性。一方面，一些研究中手術部位的感染不僅包括頭頸部手術部位的感染，也包括了胸部或者腿部等游離皮瓣供區(qū)的感染。另一方面，頭頸癌的手術切口涵蓋Ⅰ類切口(清潔手術)及Ⅱ類切口(清潔-污染手術)。因此，本研究聚焦在單純的頭頸癌Ⅱ類切口術后頭頸部SSI危險因素的分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年2月～2019年2月在我院耳鼻喉頭頸腫瘤外科接受手術治療的頭頸癌患者，根據疾病控制中心手術傷口分類，將頭頸部傷口類型分為為Ⅰ～Ⅳ類切口[9,15]。納入標準：①符合頭頸癌診斷標準。②術后隨訪1個月以上，無失訪。③手術切口為Ⅱ類切口(清潔-污染手術)。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙或其他惡性腫瘤。②術后隨訪信息不全者。本研究經湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號為：HN-LL-KY-2020-07-03)。最終納入患者463例。

1.2 資料收集 患者的臨床數據及回訪數據均從我院的電子病理系統(tǒng)收集和整理的。收集患者的年齡、性別、既往吸煙和飲酒狀況、糖尿病病史、高血壓病史等一般資料，并統(tǒng)計患者圍手術期臨床資料，包括：原發(fā)腫瘤部位、腫瘤TNM分期、放療史、化療史、術前白細胞計數、術前白蛋白水平、ASA等級、頸部頸淋巴結清掃術式類型、皮瓣修復及類型、氣道管理及其方式、手術持續(xù)時間、術中失血量和輸血量。每例患者總共記錄了26個可能的SSI的危險因素。在本研究中，SSI的定義是：①切口或引流管中存在膿性分泌物。②傷口液體中分離出感染因子。③臨床醫(yī)生根據臨床癥狀診斷為感染 (診斷主要基于紅斑、壓痛、腫脹、發(fā)熱或白細胞水平升高)[7,16]。血常規(guī)實驗室檢查結果則根據中國衛(wèi)生部2012指南定義如下：白細胞計數(WBC)(正常：3.5～9.5×109/L，低：<3.5×109/L，高：>9.5×109/L)；白蛋白(正常：40～55 g/L，低：<40 g/L，高：>55 g/L)。

1.3 機器學習 為了識別SSI的關鍵風險因素，我們使用R語言“caret”包構建了3種不同的機器學習模型，對26個可能的SSI危險因子的權重進行排名。分別采用神經網絡(Neural network，nn)、隨機森林(Random forest，rf) 和梯度提升機(Gradient Boost Machinet，gbm) 用于兩種SSI狀態(tài)(陰性或陽性)下，對26個潛在的SSI危險因子對SSI發(fā)生與否的影響進行量化排名，并采用“ggplot2”包對結果進行可視化。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0軟件和R語言進行統(tǒng)計分析。使用卡方檢驗或Mann-Whitney U檢驗來確定每個選定的人口統(tǒng)計學或臨床相關因子在SSI(+)組與SSI(-)組之間是否存在顯著差異。采用多元回歸分析以揭示SSI與人口統(tǒng)計學和臨床因素之間的關系[17]，采用機器學習的方法對可能的26個SSI發(fā)生有關的危險因子的權重進行排序，以確定每一個危險因子對SSI發(fā)生的影響力的大小。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HNC患者一般資料 本研究納入463例患者，年齡24～90歲，平均57歲，男性372例，女性91例，其中，73例術后發(fā)生了頭頸部手術部位感染，感染率約為15.77%(73/463)。納入的患者中有124例有糖尿病，32例接受了術前放療，16例接受術前化療，53例出現腫瘤復發(fā)。原發(fā)腫瘤部位如下：舌部195例，牙齦29例，頰部48例，口底61例，頜骨30例，唇16例，上顎29例，磨牙后區(qū)25例，下頜19例，口咽部7例，其他部位4例。臨床分期：Ⅰ～Ⅱ級251例，Ⅲ～Ⅳ級212例。ASA分級：Ⅰ～Ⅱ級260例，Ⅲ～Ⅳ級203例。273例患者進行了選擇性頸部淋巴結清掃術，改良頸部淋巴結清掃術33例，雙側頸部淋巴結清掃術35例，根治性頸部淋巴結清掃術30例，未行頸清掃92例。310例患者進行了游離皮瓣修復，其中皮瓣失敗21例。中位手術時間和失血量分別為：5.6 h(3.2～14.4 h)和421.4毫升(范圍：125～5359毫升)，見表1～3。

表1 患者的人口特征(n=463)Table 1 Demographic characteristics of patients

2.2 HNC患者SSI危險因子單因素分析

2.2.1 HNC患者一般資料分析 本研究將接受HNC手術患者的一般資料，統(tǒng)計學分析發(fā)現，糖尿病患者及吸煙患者術后SSI的發(fā)生率較高(均P<0.05)。見表1。

2.2.2 HNC患者術前相關資料分析 通過對術前相關臨床因子進行卡方檢驗后發(fā)現：SSI陽性與術前放療、術前化療、術前住院時間(>5天)、WBC計數低、白蛋白計數低、腫瘤復發(fā)史、臨床分級(Ⅲ～Ⅳ級)、原發(fā)腫瘤部位及ASA等級(Ⅲ～Ⅳ級)存在明顯相關性(均P<0.05)，見表2。

表2 接受手術的HNC患者的術前特征(n=463)Table 2 Preoperative characteristics of HNC patients undergoing surgery

2.2.3 HNC患者術后相關資料分析 通過對手術相關臨床因子進行卡方檢驗后發(fā)現，SSI陽性在雙側頸部淋巴結清掃(P<0.001)、氣道管理(P<0.001)、游離皮瓣修復(P=0.016)、鈦板重建(P=0.013)、手術持續(xù)時間(≥6 h)(P<0.001)、EBL(>600 mL)(P=0.021)、皮瓣失敗(P<0.001)、術后高血糖(P=0.013)和口-頸部傷口貫通(P=0.006)患者中發(fā)生率更高，見表3。

表3 接受手術治療的HNC患者的術后特征(n=463)Table 3 Postoperative characteristics of HNC patients undergoing surgery

2.3 HNC患者SSI危險因素的logistic回歸分析 通過建立logistic回歸模型來分析SSI與先前單變量分析中已確定的危險因素之間的關系。在該模型中，糖尿病(OR=3.212，P<0.001)和皮瓣失敗(OR=4.562，P<0.001)是SSI的危險因子。此外，腫瘤部位(口底)(OR=4.239，P=0.021)，雙側頸部淋巴結清掃術(VOR=3.286，P=0.014)和術前放療(OR=2.983，P=0.024)也顯著增加了SSI的概率，見表4。

表4 HNC患者術后發(fā)生SSI的獨立危險因素Table 4 Independent risk factors for postoperative SSI in HNC patients

2.4 機器學習 機器學習特別適用于基于現有數據的對結果進行預測，并且可以通過捕獲數據中復雜的非線性關系來提高預測的準確性，而不是使用傳統(tǒng)的回歸模型[18]。它被廣泛應用于臨床結果的預測和預后因素權重的評估。例如，周軒辰等[19]構建了兩種不同的機器學習模型研究了10個m6A調控基因表達對患者生存期的影響。在本研究中，我們首次將機器學習引入感染相關危險因素的研究，分別使用神經網絡(Neural Network，NN)、隨機森林(Random Forest，RF)和梯度增強機(Gradient Boost Machinet，GBM)來構建預測模型對SSI可能的危險因子的權重進行評估。結果發(fā)現在3個預測模型中，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位(口底)和皮瓣失敗在26個可能的SSI危險因素中其權重始終排名前3，可能是影響SSI發(fā)生的最重要的3個危險因素。見圖1。

圖1 SSI與HNC患者一般資料或臨床病理因子之間的相關性Figure 1 Correlations between SSI and general data or clinicopathological factors in HNC patients

2.5 SSI增加術后住院時間和皮瓣失敗率 通過Mann-Whitney U檢驗，發(fā)現SSI可以增加術后住院時間。與SSI陰性組相比，SSI陽性組的平均住院天數從7.3天增加到12.4天?？ǚ綑z驗結果顯示，SSI陽性組的皮瓣失敗率(6/59)高于SSI陰性組(15/362)，見表5。

表5 SSI對術后住院天數和皮瓣失敗的影響Table 5 Effects of SSI on postoperative hospital stay and flap failure

3 討論

目前，手術治療仍然是治療頭頸癌的主要方式[20-21]。近年來，圍手術期使用足量抗生素已成為常態(tài)，但并未顯著降低HNC患者術后SSI發(fā)生的風險。SSI可延長住院時間、增加醫(yī)療費用，在嚴重的情況下甚至會導致死亡[22-23]。有研究發(fā)現，發(fā)生SSI的HNC患者圍手術期死亡率增加，同時其預后(5年生存率)較差[24]。本研究發(fā)現，SSI顯著加了皮瓣失敗率和術后住院時間，與 SSI陰性組相比，SSI陽性組的平均住院天數從7.3天增加到了12.4天。因此，探究SSI術后感染的危險因素，不僅可以減輕患者和醫(yī)生的負擔，還可以減少其他術后并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存率及生存質量。

通過本研究，我們發(fā)現糖尿病是SSI的危險因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生SSI的風險增加了3倍以上(OR=3.212)，這一結果與既往學者的研究結果一致[5,8,9]。在通過機器學習構建的3個模型對可能與SSI相關的風險因素的權重進行進一步排序后，發(fā)現糖尿病在其中兩個模型中排名第一。這些結果表明，在所有可能的導致SSI發(fā)生的危險因素中，糖尿病是最值得關注的。2017年CDC指南推薦，圍手術期患者應當積極控制血糖水平<200 mg/dl，以預防糖尿病或非糖尿病患者的出現SSI[9,16,25]。因此，對于合并糖尿病和其他SSI危險因素(如既往放療)的HNC患者，圍手術期更應嚴格控制血糖在正常范圍內，防止感染等并發(fā)癥。目前，學者們普遍認為糖尿病引起傷口感染主要與微血管病變和免疫抑制有關[9,26-27]。值得注意的是，糖尿病與還皮瓣失敗密切相關[28]，在本研究中，我們發(fā)現皮瓣失敗同樣也是SSI的危險因素，表明糖尿病可能會通過增加游離皮瓣失敗的風險，進而進一步增加發(fā)生SSI的概率。

目前，對于術前放療是否是SSI的危險因素仍存在爭議[8]。有研究認為患者術前放療，并不會增加其發(fā)生SSI風險[29]，而Robbins[30]和Hitomi[8]的研究表明，術前放療會增加HNC患者發(fā)生SSI的風險。本研究發(fā)現，術前放療組與非術前放療組相比，放療組發(fā)生SSI的幾率增加了2.9倍(OR=2.983)。且通過機器學習發(fā)現：術前放療的權重在所有可能的影響因子排第四位。這些結果表明：術前放療是SSI的危險因素。既往研究表明，術前放療可通過誘導DNA突變、微血管損傷和軟組織纖維化等方式減少傷口愈合過程中的膠原沉積和血管生成,從而導致傷口愈合困難[9,31]。也有研究表明，術前放療可能會增加皮瓣失敗的風險[32]，從而可能進一步增加發(fā)生SSI的風險。因此，考慮到口腔鱗狀細胞癌(Squamous cell carcinoma，SCC)對放療不敏感[33-34]，以及因腫瘤引起的感染和皮瓣危象增加的風險，對于患有糖尿病等基礎疾病的老年和體弱HNC患者，尤其是SCC患者，應慎重考慮術前放療[35-36]。

在手術相關因子方面，我們發(fā)現：皮瓣失敗、腫瘤部位(口底)和雙側頸部淋巴結清掃術是SSI的危險因素。當出現皮瓣失敗、腫瘤位于口底或選擇雙側頸部淋巴結清掃時，發(fā)生SSI的風險分別增加了4.6、4.2和3.3倍，這與以往的研究一致[5-6,8-9,25,37]。值得注意的是，皮瓣失敗和腫瘤部位在3個機器學習模型的權重排名中均位列前3，這表明腫瘤位于口腔底部和/或皮瓣失敗的HNC患者發(fā)生SSI的概率極大增加。綜合既往學者的研究，我們猜測皮瓣失敗、腫瘤部位位于口底和雙側頸淋巴結清掃的HNC患者SSIR增加的可能原因是：①當腫瘤累及口底并轉移至頸部淋巴結時，在切除腫瘤和頸部淋巴結清掃過程中形成的穿透性缺損，手術重建的過程中極易由于傷口關閉不嚴實形成口腔-頸部相交通的腔隙，在術后恢復過程中，唾液和食物殘渣可能會通過這些腔隙進入頸部并引起感染[38]。②在切除侵襲性惡性腫瘤頸部淋巴結清掃(尤其是雙側頸部淋巴結清掃)過程中，常形成復雜的三維缺損，使皮瓣形狀與組織缺損不完全匹配。隨后，皮瓣收縮，形成術后死腔，容易造成積液，為細菌生長提供介質[5,39]。③皮瓣重建過程中皮瓣危象，皮瓣壞死，時有發(fā)生，因此二次手術成為必然選擇，而多次手術、壞死皮瓣組織都會增加術后感染的風險[40-41]。因此，對于腫瘤侵犯口底或雙側頸部淋巴結清掃術的患者，在皮瓣重建過程中應小心閉合創(chuàng)面并嚴密填充死腔，防止口腔和頸部交通。此外，使用足夠的抗生素來預防感染[42-43]。

4 結論

綜上所述，Ⅱ類切口HNC患者頭頸部SSIR約為15.77%，糖尿病、腫瘤部位(口底)、皮瓣失敗、術前放療和雙側頸部淋巴結清掃是Ⅱ類切口HNC患者發(fā)生SSI的危險因素。其中，糖尿病、原發(fā)腫瘤部位(口底)、皮瓣失敗是最有可能造成手術部位感染的危險因子。