鄒妮倩，朱惠鑒，陳斯琪，司徒紅林

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院，廣東深圳 518111；3.廣東省中醫(yī)院乳腺科，廣東廣州 510120）

乳腺增生癥為臨床上常見的良性乳腺疾病，其病因與雌激素及孕激素的比例失調(diào)、乳腺性激素受體的質(zhì)和量異?；虼呷樗厣哂嘘P(guān)。乳腺增生癥的本質(zhì)是乳腺主質(zhì)和間質(zhì)不同程度的增生及復(fù)舊不全所致的乳腺正常結(jié)構(gòu)紊亂[1]。乳腺增生癥具有癌變的風(fēng)險(xiǎn)，其癌變率為2%～4%，其中非典型增生的癌變風(fēng)險(xiǎn)為乳腺增生的4～5倍，屬癌前病變[2]。目前西醫(yī)治療乳腺增生癥尚無突破性進(jìn)展，仍以他莫西芬等內(nèi)分泌藥物治療及手術(shù)治療為主要措施[3]。內(nèi)分泌藥物治療雖有一定療效，但停藥后極易復(fù)發(fā)，且長期服用會(huì)增加異常陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。手術(shù)治療則會(huì)增加患者痛苦、心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)也會(huì)影響乳房外觀。中醫(yī)治病基于整體調(diào)節(jié)的思路，采用辨病與辨證相結(jié)合，多方面多角度調(diào)整內(nèi)分泌、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，在治療乳腺增生癥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥周期療法是在中醫(yī)辨證調(diào)經(jīng)的基礎(chǔ)上模擬卵巢自然的月經(jīng)周期活動(dòng)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌狀態(tài)，可獲得標(biāo)本兼治的效果[5]。本研究對(duì)中藥周期療法治療乳腺增生癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以評(píng)估中藥周期療法治療乳腺增生癥的療效，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫如中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥周期療法治療乳腺增生癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2021年7月。中文檢索詞為“乳腺增生”“乳癖”“乳痛癥”“周期療法”“調(diào)周法”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞為“periodic therapy”“mammary gland hyperplasia”“randomized controlled trial”“randomized controlled clinical trial”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：患者符合乳腺增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、種族、語言、病程不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥周期療法治療（簡(jiǎn)稱周期療法），對(duì)照組采用中藥單方或中成藥治療（合稱中藥單方）；④結(jié)局指標(biāo)：治療乳腺增生癥的總有效率、治療前后疼痛評(píng)分變化、治療前后腫塊體積變化。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、病例報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、會(huì)議報(bào)告、論著等論述類文獻(xiàn)；②非前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④有關(guān)基礎(chǔ)試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取納入文獻(xiàn)采用Cochrane Handbook中推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)方案分配隱藏、對(duì)受試者及干預(yù)者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚7個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。由2名研究員獨(dú)立對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并核對(duì)。遇意見分歧時(shí)雙方進(jìn)行討論，若仍無法達(dá)成一致時(shí)則由第三名研究者協(xié)商決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)發(fā)表年份、作者、干預(yù)時(shí)間、干預(yù)措施、樣本量、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量取比值比（OR）作為效應(yīng)值，并計(jì)算其95%的可信區(qū)間（95%CI）。納入文獻(xiàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1且I2＜50%，則各研究間同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1且I2≥50%，表明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索得到文獻(xiàn)713篇，均為中文文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)336篇。閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后剔除文獻(xiàn)325篇，其中論述類文獻(xiàn)63篇、基礎(chǔ)研究15篇、干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)121篇、研究對(duì)象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)126篇。閱讀全文后剔除37篇，最終納入文獻(xiàn)15篇[6-20]，涉及1 654例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General data of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

圖1 中藥周期療法治療乳腺增生癥的文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)納入的15項(xiàng)研究[6-20]進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其中1項(xiàng)研究[6]采用區(qū)組隨機(jī)法，1項(xiàng)研究[19]采用數(shù)字抽簽法，隨機(jī)分配方法均評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；2項(xiàng)研究[12，20]按就診順序分配，故評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)；其余11項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)分組，未提及具體隨機(jī)方法，因此均評(píng)估為不確定風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及分配隱藏，評(píng)估為不確定風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)研究[17]實(shí)施單盲，盲法實(shí)施評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；其余14項(xiàng)研究均因干預(yù)措施差異明顯，難以對(duì)研究者及受試者實(shí)施盲法，故均評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及結(jié)局指標(biāo)實(shí)施盲法，評(píng)估為不確定風(fēng)險(xiǎn)。2項(xiàng)研究[6，20]報(bào)告退出人數(shù)但未詳細(xì)報(bào)告退出原因，故評(píng)估為不確定風(fēng)險(xiǎn)；其余研究均因未提及退出情況評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)，故均評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故均評(píng)估為不確定風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果見圖2～圖3。

圖2 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻(xiàn)的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Assessment of overall bias risk of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

圖3 中藥周期療法治療乳腺增生癥文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Figure 3 Bias risk assessment of each of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 乳房疼痛評(píng)分3項(xiàng)研究[7，18，20]比較了乳腺增生癥患者治療前后的乳房疼痛評(píng)分變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.21且I2=36%，表明研究間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分 析 結(jié) 果 顯 示SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71），P＜0.000 1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥周期療法較中藥單方能有效改善乳房疼痛。結(jié)果見圖4。

圖4 中藥周期療法對(duì)比中藥單方治療乳腺增生癥的乳房疼痛評(píng)分森林圖Figure 4 Forest plot of breast pain scores in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.2 乳房腫塊體積3項(xiàng)研究[7，18，20]比較了乳腺增生癥患者治療前后乳房腫塊體積變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.009且I2=79%，各研究間異質(zhì)性較大。對(duì)比分析納入的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，其中的1項(xiàng)研究[20]采用乳房腫塊具體體積值對(duì)乳房腫塊進(jìn)行評(píng)價(jià)，而其余研究[7，18]則采用乳房腫塊的最大直徑對(duì)乳房腫塊的大小進(jìn)行分級(jí)與評(píng)分，遂考慮該研究[20]為主要的異質(zhì)性來源。敏感性分析過程中排除該項(xiàng)研究后，異質(zhì)性結(jié)果顯示P=0.21且I2=37%，提示研究間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00），P＜0.000 1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥周期療法較中藥單方能更有效地縮小乳房腫塊體積。結(jié)果見圖5。

圖5 中藥周期療法對(duì)比中藥單方治療乳腺增生癥的乳房腫塊體積森林圖Figure 5 Forest plot of breast lump volume in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.3 總有效率 納入的15項(xiàng)研究均比較了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.88且I2=0%，各研究間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示OR=4.42，95%CI（3.07，6.36），P＜0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥周期療法治療乳腺增生癥的療效明顯優(yōu)于中藥單方。結(jié)果見圖6。

圖6 中藥周期療法對(duì)比中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率森林圖Figure 6 Forest plot of total efficiency for the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.4 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)中藥周期療法對(duì)比中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率共分析了15個(gè)研究，符合制作漏斗圖要求。采用RevMan 5.4.1軟件，以O(shè)R為橫坐標(biāo)、logOR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。漏斗圖顯示左右不完全對(duì)稱，可能與納入的研究質(zhì)量偏低，陰性結(jié)果未發(fā)表或樣本量較小有關(guān)。結(jié)果見圖7。

圖7 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias analysis of the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“腎氣-天癸-沖任”構(gòu)成了女子的“生理生殖性軸”，三者之間可相互影響，從而調(diào)節(jié)月經(jīng)、乳房的周期性變化。沖任為氣血之海，沖任血海在腎氣的主導(dǎo)和天癸的作用下由盛而滿、由滿而溢、由溢而漸虛、由虛而漸復(fù)盛，乳房也隨著沖任的生理變化在經(jīng)前充盈、經(jīng)后疏泄[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，下丘腦-垂體-卵巢軸可調(diào)控內(nèi)分泌激素水平，周期性的激素分泌失調(diào)是乳腺增生癥發(fā)病的主要原因之一。中藥周期療法在結(jié)合中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)理論的基礎(chǔ)上，順應(yīng)月經(jīng)周期變化規(guī)律，按周期給藥，從整體調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，可取得較好的療效。

本研究納入的15項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均比較了中藥周期療法與中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率。Meta分析結(jié)果顯示，中藥周期療法治療乳腺增生在總有效率方面明顯優(yōu)于中藥單方[OR=4.42，95%CI（3.07，6.36）]；在乳房疼痛評(píng)分方面，中藥周期療法優(yōu)于中藥單方[SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71）]；在改善乳房腫塊體積方面，中藥周期療法較中藥單方能更有效地縮小乳房腫塊體積[SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00）]。所分析的以上3個(gè)指標(biāo)均P＜0.000 1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中藥周期療法較中藥單方治療乳腺增生癥效果更佳。納入的研究中僅1項(xiàng)研究[17]報(bào)道了對(duì)照組出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)延遲等不良反應(yīng)，其他均未報(bào)道不良反應(yīng)，提示中藥周期療法治療乳腺增生癥安全性較好。故中藥周期療法治療乳腺增生癥較中藥單方有效且安全。

但本研究存在以下的局限性：納入的研究數(shù)量少、且部分研究樣本量小，缺乏代表性；納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，大多數(shù)研究僅提及隨機(jī)分組，未提及具體隨機(jī)方法；除1項(xiàng)研究[17]采用單盲外，其他研究均因干預(yù)措施差異明顯，難以對(duì)研究者及受試者實(shí)施盲法，且各研究的干預(yù)時(shí)間較短且差別較大，影響結(jié)果的可信度；所有研究均未提及分配隱藏、結(jié)局指標(biāo)實(shí)施盲法及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)；漏斗圖亦顯示左右不對(duì)稱，存在一定的發(fā)表偏倚。故本研究結(jié)論的可靠性有待更多大樣本、多中心且高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。