張超虹，喻閩鳳，賴意芬，林雁，黃爍佳

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518000）

單純性乳房早發(fā)育（premature thelarche，PT）也稱乳房早發(fā)育，是指女孩不足8歲年齡出現(xiàn)乳房早發(fā)育而無(wú)其他第二性征發(fā)育的一種不完全性性早熟。在兒童性早熟中約占25%，是不完全性性早熟的最常見類型[1]。目前普遍認(rèn)為該病為良性自限性疾病，后期乳房會(huì)自行消退，但部分患兒，尤其是起病年齡相對(duì)偏遲的患兒，轉(zhuǎn)化成中樞性性早熟的概率相對(duì)較大。有研究表明，單純性乳房早發(fā)育患兒轉(zhuǎn)為完全性中樞性性早熟的轉(zhuǎn)化率為14%～23%[2]。朱順葉等[3]的研究顯示，單純性乳房早發(fā)育轉(zhuǎn)為完全性中樞性性早熟的轉(zhuǎn)化率為20.5%；轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)因素是子宮長(zhǎng)徑、乳房Tanner分期和乳房消退情況。2007年的《中樞性（真性）性早熟診治指南》[4]中明確提出“在無(wú)任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，單純?nèi)榉吭绨l(fā)育會(huì)轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟”，從而影響最終成年身高及對(duì)患兒帶來(lái)一系列社會(huì)或心理問題。但是目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)單純性乳房早發(fā)育的治療方法，大多數(shù)是以定期隨訪以及飲食生活指導(dǎo)作為干預(yù)手段，因此，探尋一種切實(shí)有效且副作用小的治療方法具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。中醫(yī)學(xué)可通過辨證論治，針對(duì)本病發(fā)病病機(jī)進(jìn)行治療。本研究旨在觀察滋陰瀉火法治療陰虛火旺型單純性乳房早發(fā)育患兒的臨床療效，以期為本病提供新的治療思路?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2020年6月至2021年7月在深圳市中醫(yī)院門診就診，經(jīng)初診檢查診斷為單純性乳房早發(fā)育并經(jīng)隨訪排除完全性中樞性性早熟，同時(shí)中醫(yī)辨證為陰虛火旺型的3～7歲女性患兒，共76例。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行隨機(jī)分組，按1～76的順序給每例患兒編號(hào)，用SPSS軟件生成隨機(jī)數(shù)，將患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各38例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《現(xiàn)代兒科診療學(xué)》[5]制定單純性乳房早發(fā)育診斷標(biāo)準(zhǔn)：①女童8歲以前出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)乳房發(fā)育而無(wú)其他第二性征；②不伴有生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前；③無(wú)陰道流血；④血漿雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平處于參考值范圍或輕度增高。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[6]制定，中醫(yī)證型為陰虛火旺型，臨床表現(xiàn)為：女孩提前出現(xiàn)乳房發(fā)育，乳房單側(cè)或雙側(cè)呈對(duì)稱或不對(duì)稱性增大，伴或不伴有乳房脹痛，同時(shí)伴五心煩熱，潮熱顴紅，盜汗，咽干口燥，小便短黃，大便干結(jié)，舌紅絳、少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述單純性乳房早發(fā)育診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為陰虛火旺型；③年齡為3～7周歲；④未接受過相關(guān)治療；⑤監(jiān)護(hù)人知情同意并配合相關(guān)治療的患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①已經(jīng)出現(xiàn)其他第二性征發(fā)育的患兒；②線性生長(zhǎng)加速的患兒；③有其他基礎(chǔ)性疾病的患兒；④伴有其他內(nèi)分泌疾病的患兒。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)①未完成半個(gè)療程者；②發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；③依從性差，自行退出試驗(yàn)者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[6]，給予飲食生活指導(dǎo)：①避免服用人參、鹿茸、紫河車等補(bǔ)益藥，控制攝入快餐食品、膨化油炸食品等食物；②避免攝入或接觸的物質(zhì)有保健品、牛初乳、蜂王漿、避孕藥、女性護(hù)膚品、女性化妝品、花粉、雞胚、蠶蛹等；③減少接觸各種“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物”，如洗滌劑降解產(chǎn)物壬基酚、合成樹脂原料雙酚A和塑料增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯等。療程為4周。

1.6.2 治療組 在對(duì)照組飲食生活指導(dǎo)的基礎(chǔ)上給予口服中藥方劑滋陰瀉火方治療。滋陰瀉火方的中藥組成：醋龜甲10 g、生地黃10 g、知母10 g、黃柏5 g、牡丹皮10 g、澤瀉10 g、夏枯草10 g、浙貝母10 g、郁金10 g、北柴胡5 g。上述中藥均由康美藥業(yè)有限公司提供。用法：每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次溫服。療程為4周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

1.7.1 乳房發(fā)育分期評(píng)分 參照Tanner分期法進(jìn)行患兒乳房發(fā)育分期評(píng)分，包括Tanner分期評(píng)分和乳房脹痛評(píng)分兩方面。（1）Tanner分期：①B1期：幼兒型，計(jì)0分；②B2期：出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳暈稍增大，計(jì)1分；③B3期：乳房和乳暈更增大，側(cè)面呈半圓狀，計(jì)2分；④B4期：乳暈、乳頭增大，側(cè)面觀突起于乳房半圓上，計(jì)3分；⑤B5期：成人型，計(jì)4分。（2）乳房脹痛：①無(wú)乳房脹痛，計(jì)0分；②乳房脹，無(wú)觸痛，計(jì)1分；③稍觸痛，計(jì)2分；④觸痛明顯，計(jì)3分；⑤無(wú)觸碰亦痛，計(jì)4分。觀察2組患兒治療前后乳房發(fā)育分期評(píng)分的變化情況。

1.7.2 中醫(yī)證候評(píng)分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定中醫(yī)證候量化評(píng)分表，將五心煩熱、潮熱盜汗、咽干口燥、溲赤便秘等證候，分無(wú)、輕度、重度3級(jí)，分別計(jì)0、1、2分。觀察2組患兒治療前后中醫(yī)證候評(píng)分的變化情況。

1.7.3 總體臨床療效評(píng)定 自擬總體臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：乳房縮小至B1期，硬結(jié)完全消散；顯效：乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期，或由B2期縮至B1-B2期之間，硬結(jié)部分消退；無(wú)效：乳房及硬結(jié)無(wú)變化。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.4 中醫(yī)證候療效評(píng)定 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少＜70%。無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。證候積分減少率采用尼莫地平法計(jì)算：證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患兒治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)價(jià)2種干預(yù)方案的安全性。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均符合正態(tài)分布）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊者采用t檢驗(yàn)（其中，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)），方差不齊者采用近似法t’檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒脫落情況及基線資料比較研究過程中，治療組脫落6例，對(duì)照組脫落2例。最終共納入68例患兒，其中治療組32例，對(duì)照組36例。表1結(jié)果顯示：2組患兒的年齡、身高、體質(zhì)量、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組單純性乳房早發(fā)育患兒基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

表1 2組單純性乳房早發(fā)育患兒基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

組別治療組對(duì)照組例數(shù)/例32 36年齡/歲6.5±0.3 6.4±0.5身高/cm 120.7±4.5 119.5±5.0體質(zhì)量/kg 21.7±3.5 20.4±3.8病程/d 28.9±15.6 27.6±13.4

2.2 2組患兒治療前后乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患兒的乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患兒的乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），而對(duì)照組均無(wú)明顯變化（P＞0.05）；組間比較，治療組患兒的乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組單純性乳房早發(fā)育患兒治療前后乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

表2 2組單純性乳房早發(fā)育患兒治療前后乳房發(fā)育分期評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組例數(shù)/例32 36乳房發(fā)育分期評(píng)分治療前1.3±0.5 1.2±0.4治療后0.5±0.6①②1.1±0.5中醫(yī)證候評(píng)分治療前6.1±1.8 5.9±1.5治療后2.2±1.1①②5.7±1.7

2.3 2組患兒總體臨床療效比較表3結(jié)果顯示：治療4周后，治療組總體臨床療效的總有效率為78.1%（25/32），對(duì)照組為19.4%（7/36），組間比較，治療組的總體臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組單純性乳房早發(fā)育患兒總體臨床療效比較Table 3 Comparison of overall clinical efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.4 2組患兒中醫(yī)證候療效比較表4結(jié)果顯示：治療4周后，治療組中醫(yī)證候療效的總有效率為78.1%（25/32），對(duì)照組為13.9%（5/36），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組單純性乳房早發(fā)育患兒中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.5 安全性評(píng)價(jià)治療期間，2組患兒均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近年來(lái)單純性乳房早發(fā)育的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，王燕等[8]在2011～2012年對(duì)我國(guó)8個(gè)省1 510例嬰幼兒的多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，0～2歲女嬰幼兒?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育的發(fā)生率達(dá)2.2%。Atay Z等[9]在2011年的一項(xiàng)樣本量為820例的研究中發(fā)現(xiàn)，土耳其地區(qū)4～8歲女孩單純性乳房早發(fā)育的發(fā)生率高達(dá)8.9%。S?mod M E等[10]在2016年的一項(xiàng)研究表明，丹麥地區(qū)的1～4歲女孩單純性乳房早發(fā)育的發(fā)生率從1996年的1%逐年上升至2014年的4%。大多數(shù)單純性乳房早發(fā)育患兒預(yù)后良好，可正常生長(zhǎng)發(fā)育，擁有正常的成年身高和生育能力；但也有一部分患兒有可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，造成患兒成年身高受損且對(duì)患兒的心理健康造成傷害。這種轉(zhuǎn)化率因發(fā)病年齡的不同而不同，如嬰幼兒的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于較年長(zhǎng)兒童（4～8歲）[11]。因此，對(duì)于發(fā)病年齡較大（4～8歲），乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退的患兒，應(yīng)密切隨訪，必要時(shí)行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)篩查是很有意義的。由此可見，及時(shí)干預(yù)治療單純性乳房早發(fā)育的患兒，降低其轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的概率，具有重要的臨床意義。基于此，我們嘗試在中醫(yī)學(xué)的整體觀念和辨證論治思想的指導(dǎo)下，用中醫(yī)藥來(lái)干預(yù)治療單純性乳房早發(fā)育，觀察其臨床療效，以期為該病提供新的治療思路。

中醫(yī)古籍中雖無(wú)單純性乳房早發(fā)育這一病名的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“乳癖”“乳疬”等范疇。隋代巢元方所著的《諸病源候論》中提出：“癖者，謂癖側(cè)在于兩脅之間，有時(shí)而痛是也”。該論述與單純性乳房早發(fā)育中的乳房脹痛有相似之處。清代沈金鰲所著的《婦科玉尺》中提出：“其有乳疬者，女子十三四歲，經(jīng)脈將行，或一月二次，或過月不行，致生此疾。多生于寡薄虛弱之人。每乳上只有一核，可治。若串成三四個(gè)，即難療?！边@與單純性乳房早發(fā)育中伴隨的乳房硬結(jié)相符。

《素問·上古天真論篇》中對(duì)女子從生長(zhǎng)發(fā)育到衰老的過程進(jìn)行了較詳細(xì)的論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更，發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子；三七，腎氣平均，故真牙生而長(zhǎng)極；四七，筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯；五七，陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)櫍涣?，三?yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！边@是中醫(yī)學(xué)中最早提出的人體生長(zhǎng)發(fā)育與腎氣及天癸密切相關(guān)的理論。從這段話對(duì)天癸的描述來(lái)看，其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中促使性腺發(fā)育的性激素功能相似。同時(shí)，從這段論述中，我們又可以得出天癸的到來(lái)與消退也是伴隨著腎氣的盛衰的。當(dāng)腎之陰陽(yáng)平衡時(shí)，機(jī)體可以按照正常的規(guī)律生長(zhǎng)發(fā)育。當(dāng)腎之陰陽(yáng)出現(xiàn)偏盛或偏衰時(shí)，腎中陰陽(yáng)不調(diào)，天癸則會(huì)隨著腎的陰陽(yáng)失衡而萌發(fā)過早，輕則可表現(xiàn)為乳房增大、陰毛早發(fā)育、單純?cè)绯醭钡仍缡煺飨?，若其后腎的陰陽(yáng)恢復(fù)調(diào)和狀態(tài)，天癸重回腎中斂藏，早熟征象則可消退；若天癸持續(xù)過早萌發(fā)，則會(huì)導(dǎo)致提早發(fā)育。

乳房在經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)中與肝腎脾胃有密切的關(guān)系：足陽(yáng)明胃經(jīng)行貫乳中；足太陰脾經(jīng)，絡(luò)胃上膈，布于胸中；足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行；足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈而與乳相聯(lián)。因此，單純性乳房早發(fā)育與肝腎脾胃等臟腑的陰陽(yáng)失調(diào)也有密切的關(guān)系。

小兒屬“稚陰稚陽(yáng)”之體，臟腑嬌嫩，形氣未充，容易出現(xiàn)陰陽(yáng)失衡。若小兒腎陰不足，引動(dòng)相火，失去對(duì)藏于腎中天癸的固攝之力，則可見天癸早至，表現(xiàn)為乳房增大，甚至提早發(fā)育。又因?yàn)楦文I同源，精血互生，肝主疏泄，若腎陰不足，水不涵木，則肝主疏泄功能失常，郁而化火，從而出現(xiàn)乳房脹痛，五心煩熱，潮熱顴紅，盜汗，咽干口燥，小便短黃，大便干結(jié)，舌紅絳、少苔或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)等陰虛火旺證候。

早在1982年李超荊等[12]已證實(shí)中醫(yī)“腎”與下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的功能活動(dòng)有密切關(guān)系。沈皓等[13]的研究中也表明，滋陰瀉火中藥可使特發(fā)性中樞性性早熟患兒的HPGA軸功能亢進(jìn)的程度顯著好轉(zhuǎn)。因此，本病大多從肝腎論治，以陰虛火旺證為基本病機(jī)，用滋陰瀉火中藥對(duì)其進(jìn)行治療。

深圳市中醫(yī)院賴意芬主任醫(yī)師的滋陰瀉火方由醋龜甲、生地黃、知母、黃柏、牡丹皮、澤瀉、夏枯草、浙貝母、郁金、北柴胡等中藥組成。方中醋龜甲甘咸微寒，入肝、腎、心經(jīng)而滋陰潛陽(yáng)，《本草通玄》中稱其“大有補(bǔ)水制火之功”，為君藥。生地黃甘寒質(zhì)潤(rùn)，《珍珠囊》中記其能“補(bǔ)腎水真陰”；知母苦甘寒而質(zhì)潤(rùn)，功能清熱瀉火，生津潤(rùn)燥，《本草綱目》言其能“潤(rùn)腎燥而滋陰”，《用藥法象》里也載其能“瀉無(wú)垠之腎火”；黃柏苦寒，入腎經(jīng)，長(zhǎng)于清相火，退虛熱，三藥共為臣藥。牡丹皮苦辛微寒，《本草綱目》載其能“治血中伏火”，功能清熱涼血；澤瀉甘淡性寒，利腎中濕濁，瀉相火而保腎中真陰；夏枯草辛苦寒，入肝膽經(jīng)，長(zhǎng)于清瀉肝經(jīng)郁火而有散結(jié)消腫之功；浙貝母苦寒而開郁散結(jié)；郁金辛苦寒，歸肝經(jīng)而行氣解郁，活血止痛，共為佐藥。柴胡辛苦微寒，功能疏肝解郁，引藥入肝經(jīng)，是為使藥。諸藥合用，共奏滋陰瀉火、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。

本研究結(jié)果顯示，滋陰瀉火方治療陰虛火旺型單純性乳房早發(fā)育患兒療效確切，可有效降低患兒的乳房發(fā)育分期評(píng)分，改善患兒的中醫(yī)臨床癥狀，療效明顯優(yōu)于單純給予飲食生活指導(dǎo)的對(duì)照組，其機(jī)理可能與降低患兒HPGA軸功能亢進(jìn)有關(guān)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

本研究的局限性在于：（1）本病有轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的風(fēng)險(xiǎn)，但本次研究的治療和觀察療程過短，后續(xù)可進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，研究其轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)患兒其他生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的影響。（2）滋陰瀉火方治療陰虛火旺型單純性乳房早發(fā)育患兒的現(xiàn)代藥物作用機(jī)理是否與降低患兒下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能亢進(jìn)有關(guān)，尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。