張彩云，韓志海，孟激光，劉 方，賴(lài)?yán)蚍遥钣救?/p>

解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100048

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，是最常見(jiàn)的慢性氣道疾病之一。2018年王辰等[1]發(fā)布的中國(guó)肺健康相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)20歲以上成人的COPD發(fā)病率為8.6%，40歲以上則達(dá)13.7%，COPD造成了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減輕COPD危害的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早治療。目前COPD的肺功能診斷標(biāo)準(zhǔn)仍遵循GOLD指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)＜0.7，可確定存在持續(xù)氣流受限[2]。但已有的研究表明，在COPD患者達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，已發(fā)生不同程度的肺功能受損。COPD的早期階段容量指標(biāo)(過(guò)度充氣)可能比流速指標(biāo)更早發(fā)生改變[3]。因此，了解COPD患者在達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)之前的肺功能受損特點(diǎn)，有助于更早發(fā)現(xiàn)COPD患者，從而實(shí)現(xiàn)COPD的早發(fā)現(xiàn)和早治療。吸煙是COPD的最主要致病因素，因此我們以吸煙人群為研究樣本，選取FEV1/FVC≥0.7的吸煙人群，比較其與不吸煙人群肺功能受損特點(diǎn)[2]，以期明確COPD高危人群在達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)之前其肺功能受損特點(diǎn)，為COPD的早期識(shí)別提供依據(jù)。

資料與方法

1 資料 調(diào)取我中心2017年3月 - 2020年4月肺功能檢查數(shù)據(jù)庫(kù)和病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中肺功能顯示FEV1/FVC≥0.7患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡＞20歲且＜90歲；2)無(wú)COPD、支氣管哮喘、硅肺、支氣管擴(kuò)張、肺惡性腫瘤等慢性氣道疾病和其他肺部基礎(chǔ)疾?。?)無(wú)呼吸衰竭、嚴(yán)重肺心病和其他臟器嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；4)吸煙指數(shù)＞50或不吸煙；5)臨床資料完整，患者及家屬均同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)肺功能結(jié)果中標(biāo)注患者配合欠佳，參考價(jià)值有限；2)臨床資料不完整、吸煙史描述不清。

2 方法 將納入的人群根據(jù)年齡分為＜50歲組、50 ～ 70歲組、＞70歲組，對(duì)每組中吸煙者與不吸煙者的肺功能指標(biāo)進(jìn)行分析。納入統(tǒng)計(jì)分析的肺功能指標(biāo)為FVC、FVC占預(yù)計(jì)值百分比(FVCpred%)、深吸氣量(inspiratory capacity，IC)、IC占預(yù)計(jì)值百分比(ICpred%)、殘氣量(residual volume，RV)、RV占 預(yù)計(jì) 值百 分 比(RVpred%)、FEV1/FVC、FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1 pred%)。對(duì)納入的患者進(jìn)行影響因素分析，明確吸煙量對(duì)肺功能指標(biāo)的影響。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件分析所收集數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，兩組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，回歸分析采用多元線(xiàn)性回歸方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 研究對(duì)象一般情況 共納入388例，男性223例，女性165例。根據(jù)年齡分組。＜50歲組：86例，其中不吸煙者52例，包括男性25例，女性27例；吸煙者34例，包括男性32例，女性2例。50 ～ 70歲組：197例，其中不吸煙者106例，包括男性32例，女性74例；吸煙者91例，包括男性83例，女性8例。＞70歲組：105例，其中吸煙者34例，包括男性28例，女性6例；不吸煙者71例，包括男性23例，女性48例。三組吸煙與不吸煙者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2 各年齡段組吸煙與不吸煙者肺功能比較 年齡＜50歲組：吸煙者FVCpred%、ICpred%較不吸煙者明顯降低(P=0.041、P=0.043)，而FVC、IC、FEV1、RV、FEV1/FVC、FEV1pred%、RVpred%差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。年齡50 ～ 70歲組：吸煙者FVCpred%、FVC、FEV1pred%、FEV1/FVC、ICpred%較不吸煙者明顯降低(P=0.002、P=0.040、P=0.009、P=0.009、P=0.002)，而FEV1、IC、RVpred%、RV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。年齡＞70歲組：吸煙者FVCpred%、FEV1pred%、ICpred%較不吸煙者明顯降低(P＜0.01)，而FEV1/FVC、RVpred%等其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

3 FEV1/FVC≥0.7人群性別、年齡、吸煙指數(shù)與各肺功能指標(biāo)的線(xiàn)性回歸分析 以各肺功能指標(biāo)為因變量，以性別(男性賦值為“0”，女性賦值為“1”)、年齡、吸煙指數(shù)為自變量，分別對(duì)納入人群進(jìn)行九次線(xiàn)性回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FVC的影響因素包括性別(B=-0.756，95%CI：-1.079 ～ -0.432)、年齡(B=-0.032，95%CI：-0.040 ～ -0.025)、吸煙指數(shù)(B=-0.001，95%CI：-0.001 ～ 0.000)；FEV1的影響因素包括性別(B=-0.586，95%CI：-0.840 ～-0.333)、年齡(B=-0.028，95%CI：-0.034 ～ -0.022)、吸煙指數(shù)(B=-0.001，95%CI：-0.001 ～ 0.000)；IC的影響因素包括性別(B=-0.530，95%CI：-0.814 ～-0.247)、年齡(B=-0.018，95%CI：-0.025 ～ -0.011)、吸煙指數(shù)(B=-0.001，95%CI：-0.001 ～ 0.000)。各肺功能指標(biāo)中，僅受吸煙指數(shù)影響的有FVCpred%

(B=-0.027，95%CI：-0.034 ～ -0.020)、FEV1pred%(B=-0.028，95%CI：-0.034 ～ -0.022)、ICpred%(B=-0.033，95%CI：-0.041 ～ -0.025)，RV僅 受年齡影響(B=0.013，95%CI：0.003 ～ 0.024)，而FEV1/FVC、RVpred%幾乎不受性別、年齡和吸煙指數(shù)的影響。見(jiàn)表3。

表 1 年齡＜50歲組、50 ～ 70歲、＞70歲組吸煙與不吸煙者一般情況對(duì)比Tab. 1 Comparison of general condition between smokers and non-smokers in younger than 50 years old group, 50-70 years old group and older than 70 years old group

表 2 年齡＜50歲組、50 ～ 70歲、＞70歲組吸煙與不吸煙者肺功能對(duì)比Tab. 2 Comparison of lung function between smokers and non-smokers in younger than 50 years old group, 50-70 years old group and older than 70 years old group

討 論

慢性阻塞性肺疾病在中國(guó)是嚴(yán)重危害人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，提高COPD的診治水平有賴(lài)于早發(fā)現(xiàn)早治療。而目前對(duì)早期COPD的識(shí)別，尚無(wú)有效方法。有研究提出，早期COPD更傾向于臨床病前狀態(tài)，患病時(shí)間可能很長(zhǎng)，但病情輕，是進(jìn)展較慢的疾病狀態(tài)[3-4]。COPD的預(yù)防應(yīng)致力于COPD病前狀態(tài)的識(shí)別，在COPD發(fā)病前采取戒煙等預(yù)防措施，減少患病率，延緩COPD病情的進(jìn)展。目前COPD的診斷仍依賴(lài)于肺功能流速指標(biāo)FEV1/FVC＜0.7來(lái)定義，但事實(shí)上這個(gè)指標(biāo)存在一定的局限性。研究表明，正常成年人FVC和FEV1隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，但FEV1降低得更快[5]。因此，F(xiàn)EV1/FVC隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。這種固定比例的診斷方法，就導(dǎo)致COPD在年輕個(gè)體中診斷不足，而在老年個(gè)體中診斷過(guò)度[3]。因此部分流行病學(xué)專(zhuān)家傾向于使用正常年齡特定下限來(lái)定義COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,6]。關(guān)于COPD的早期診斷，也有研究探討了小氣道功能異常在COPD早期診斷中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)小氣道炎癥及缺失可能是導(dǎo)致氣流受限的主要原因[7-8]。但容量指標(biāo)變化在COPD診斷中的價(jià)值一直被忽視。臨床上，部分患者有吸煙史以及咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣短等典型癥狀，且容量指標(biāo)明顯變化，但FEV1/FVC尚不符合目前制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。也有患者的FEV1指標(biāo)變化與患者本人癥狀的嚴(yán)重程度和對(duì)藥物治療后的反應(yīng)不相符。這給臨床醫(yī)生診治決策帶來(lái)困難。雖然呼氣流速受限是COPD的特征，但已有研究表明肺容量指標(biāo)的損害與患者呼吸困難和活動(dòng)受限的嚴(yán)重程度更相關(guān)[9-10]。因此在COPD的診斷和評(píng)估上，加入肺功能容量指標(biāo)的變化是合理的。吸煙可導(dǎo)致氣道和肺實(shí)質(zhì)持續(xù)的慢性炎癥，引起氣道和肺實(shí)質(zhì)蛋白酶-抗蛋白酶、氧化劑-抗氧化劑的失衡，從而導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而形成肺氣腫、肺大皰，也就是肺過(guò)度充氣。而此時(shí)肺功能可能表現(xiàn)為肺容量指標(biāo)變化：殘氣增加，深吸氣量下降等；反復(fù)、持續(xù)的氣道炎癥、損傷，導(dǎo)致氣道重塑，從而加重氣流受限，并且使氣流受限不可逆化。吸煙易感者可能發(fā)展為COPD[11]?？紤]到吸煙是COPD的最重要危險(xiǎn)因素，吸煙既可加速正常成年人肺功能的減退[12-14]，也可加速已確診COPD GOLD Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)患者的肺功能的減退[15-18]。多項(xiàng)研究表明，戒煙在COPD的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)預(yù)防中均起到至關(guān)重要的作用[19-20]。本研究以FEV1/FVC≥0.7的吸煙人群為研究對(duì)象，這組人群是發(fā)展成為COPD的高危人群，但由于不符合目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此常被臨床忽視。了解這類(lèi)人群的肺功能損傷特點(diǎn)，對(duì)于早期識(shí)別COPD具有一定意義。COPD以流速指標(biāo)為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但如前所述，容量指標(biāo)的下降在COPD肺功能損傷中也具有重要作用，因此本研究重點(diǎn)關(guān)注了吸煙人群容量指標(biāo)較正常不吸煙人群的變化特點(diǎn)。

表 3 FEV1/FVC≥0.7吸煙人群性別、年齡、吸煙指數(shù)與各肺功能指標(biāo)的線(xiàn)性回歸分析Tab. 3 Correlation of gender, age, smoking index with various pulmonary function indexes in smokers with FEV1/FVC≥0.7 by linear regression analysis

吸煙對(duì)不同年齡段人群的肺功能影響存在差異[12-13]，因此我們對(duì)吸煙和不吸煙人群按年齡進(jìn)行了分組。結(jié)果在年齡＜50歲組中吸煙者容量指標(biāo)ICpred%、FVCpred%較不吸煙者下降，而流速指標(biāo)FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC下降不明顯，這表明在較年輕的人群中，吸煙損害肺功能容量指標(biāo)可能早于流速指標(biāo)。在50 ～ 70歲組中，除了FEV1、IC、RV、RVpred%之外，吸煙者與不吸煙者的容量指標(biāo)和流速指標(biāo)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吸煙對(duì)肺功能的早期影響以容量指標(biāo)為主，而隨著年齡增長(zhǎng)，流速指標(biāo)受損變得明顯，如若不采取預(yù)防措施，流速指標(biāo)進(jìn)行性加速受損，將最終導(dǎo)致COPD發(fā)生。在年齡＞70歲組中，吸煙者容量指標(biāo)FVCpred%、ICpred%和流速指標(biāo)FEV1pred%下降。與年齡段50 ～ 70歲的人群相比，F(xiàn)EV1/FVC下降不明顯，這可能是由于隨著年齡的增長(zhǎng)，F(xiàn)EV1和FVC不成比例的下降造成的[5]。

考慮到肺功能指標(biāo)的變化，可能隨年齡、性別的變化而變化，我們對(duì)吸煙人群以年齡、性別、吸煙史為自變量，以各肺功能指標(biāo)為因變量進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、性別確實(shí)對(duì)肺功能指標(biāo)有一定影響，隨著年齡增長(zhǎng)，肺功能逐漸下降，表現(xiàn)為FVC、IC等容量指標(biāo)和FEV1等流速指標(biāo)的下降，F(xiàn)EV1/FVC雖然隨著年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；男性人群FVC、FEV1、IC等肺功能指標(biāo)的絕對(duì)值普遍高于女性，這可能是男性身高、體質(zhì)量等生理因素的影響所致，但在上述指標(biāo)的預(yù)計(jì)值占比上，女性肺功能指標(biāo)普遍優(yōu)于男性；吸煙量對(duì)肺功能變化存在普遍的影響，隨著吸煙量的增加，F(xiàn)VC、FEV1、IC及其上述指標(biāo)的預(yù)計(jì)值占比均顯著下降，這說(shuō)明在FEV/FVC在達(dá)到＜0.7之前吸煙量不僅影響流速指標(biāo)，還對(duì)容量指標(biāo)存在廣泛影響。 重視容量指標(biāo)的變化，對(duì)早期COPD的診斷有一定的提示作用。且通過(guò)線(xiàn)性回歸分析的結(jié)果看，各肺功能指標(biāo)占預(yù)計(jì)值百分比均不受性別、年齡等混雜因素影響，更能客觀(guān)地反映患者的肺功能情況，因此在肺功能報(bào)告解讀中，需更加重視肺功能指標(biāo)占預(yù)計(jì)值百分比的情況。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導(dǎo)致的肺功能損傷在年輕的吸煙者(＜50歲)中，容量指標(biāo)較流速指標(biāo)更容易受損。在這組年輕人群中發(fā)現(xiàn)容量指標(biāo)的變化，提示吸煙對(duì)肺功能的早期損害可能更多體現(xiàn)在容量指標(biāo)下降。容量指標(biāo)的下降是患者呼吸困難、活動(dòng)耐力下降的主要原因，因此容量指標(biāo)的變化在COPD的早期識(shí)別中應(yīng)引起重視。而在較大年齡的吸煙者(≥50歲)中，在達(dá)到FEV1/FVC＜0.7的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，肺功能容量指標(biāo)受損同時(shí)，流速指標(biāo)也發(fā)生下降。這提示我們吸煙對(duì)容量指標(biāo)的影響貫穿成年人的各個(gè)年齡段。線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)吸煙量對(duì)肺功能指標(biāo)普遍存在影響。

本研究為橫斷面研究，肺功能受損的吸煙者最終有多少人會(huì)發(fā)生COPD以及需要多長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生COPD，本研究均不能回答，需要進(jìn)一步行多中心縱向調(diào)查研究。同時(shí)還需要進(jìn)一步加大樣本量以證實(shí)容量指標(biāo)在識(shí)別早期COPD中的應(yīng)用價(jià)值。