李清寒，周 林，楊曉練

（1.西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，四川 成都 610041；2.重慶市秀山土家族苗族自治縣第一中學(xué)校，重慶 274399）

引言

綜合化學(xué)實驗課程是西南民族大學(xué)化學(xué)類本科生高年級（大學(xué)第六學(xué)期）必修的實驗課程之一。通過2-烯基苯并[d]噻唑衍生物的合成與表征綜合實驗教學(xué)設(shè)計，可以使化學(xué)類專業(yè)學(xué)生更深入的理解、掌握有機合成的實驗原理和方法，學(xué)習(xí)有機合成實驗中的正確操作規(guī)程，正確使用實驗過程中涉及的多種儀器，熟練掌握有機合成中無水、無氧操作技術(shù)和有機化合物合成、分析及表征的方法，并讓化學(xué)類專業(yè)學(xué)生更能完整、系統(tǒng)地熟悉有機合成的主要步驟及化合物制備過程中的注意事項等[1-3]。

2-取代苯并[d]噻唑是一類含氮的重要雜環(huán)化合物，存在于許多的天然產(chǎn)物以及藥物分子中。該類化合物具有抗腫瘤[4]、抗菌[5]、抗糖尿病[6]、消炎[7]等多種生物活性以及藥理活性。同時也是制備有機熒光材料和多種藥物的重要中間體。因此，2-取代苯并[d]噻唑類化合物的制備和應(yīng)用研究得到了廣大化學(xué)工作者的青睞。目前發(fā)展了許多2-取代苯并[d]噻唑類化合物的有效合成方法[8]。在這些制備方法中，仍存在一些不足，如Pd、Ru 等貴金屬為催化劑，反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時間長等，因此，仍有許多值得改進和優(yōu)化的地方。

基于相關(guān)科研成果，本文設(shè)計了適合本科實驗教學(xué)的綜合實驗：通過2-巰基苯并[d]噻唑的甲基化反應(yīng)、炔烴的鋁氫化反應(yīng)、Niegish 偶聯(lián)反應(yīng)制備新型的2-烯基苯并[d]噻唑衍生物，并運用NMR 技術(shù)、紫外光譜和質(zhì)譜對其結(jié)構(gòu)進行表征，對核磁共振譜峰位進行歸屬。在此綜合實驗過程中，使學(xué)生認(rèn)識到有機合成過程中需要注意的安全事項，熟悉無水、無氧操作，通過綜合運用有機化學(xué)、分析化學(xué)和儀器分析等相關(guān)知識，有利于培養(yǎng)學(xué)生的綜合實驗技能，提升學(xué)生分析問題、解決問題的能力，深化學(xué)生對所學(xué)理論知識的理解和運用[9-11]。

1 實驗部分

1.1 實驗?zāi)康呐c意義

1）通過閱讀實驗教材和查閱相關(guān)的實驗文獻，使學(xué)生了解實驗中的合成路線，熟悉實驗中所用藥品及試劑的特性，熟悉化合物合成方法、分離純化技術(shù)與分析表征手段;

2）使學(xué)生掌握親核取代反應(yīng)、炔烴的鋁氫化反應(yīng)和Niegish 偶聯(lián)反應(yīng)的原理、應(yīng)用及注意事項;培養(yǎng)學(xué)生熟練使用雙排管進行無水、無氧操作的能力;

3）培養(yǎng)學(xué)生熟練使用核磁共振波譜、紫外光譜及質(zhì)譜分析化合物結(jié)構(gòu)和解析譜圖的能力。

1.2 實驗原理（見圖1）

圖1 2-（1-戊烯基）-6-氟苯并噻唑的合成路線

1）親核取代反應(yīng)：室溫條件下，以三乙胺為堿，2-巰基-6-氟苯并[d]噻唑與碘甲烷進行親核取代反應(yīng)得到2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑。

2）加成反應(yīng)（炔烴鋁氫化反應(yīng)）：1-戊炔與二異丁基氫化鋁在60 ℃進行叁鍵的加成反應(yīng)，得到二異丁基-（1-戊烯基）鋁試劑。

3）Neigish 偶聯(lián)反應(yīng)：在NiCl2（dppf）和聯(lián)吡啶催化作用下二異丁基-（1-戊烯基）鋁試劑與2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑化合物。

4）應(yīng)用核磁共振儀、紫外光譜及質(zhì)譜對所合成的2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑化合物進行結(jié)構(gòu)分析和表征。

1.3 實驗材料與儀器設(shè)備

1.3.1 實驗試劑與材料

2-溴-4-氟苯胺；乙基黃原酸鉀；三氟化鐵；2，2′-雙（二苯基磷）聯(lián)苯；二異丁基氫化鋁；NiCl2（dppf）；聯(lián)吡啶；碳酸鉀；無水硫酸鈉；四氫呋喃；石油醚；乙酸乙酯；碘甲烷；三乙胺；二氯甲烷；鹽酸；去離子水；薄層色譜硅膠板（TLC Silica gel 60 F254）；柱層析硅膠[300 目～400 目（38 μm～48 μm）]。

1.3.2 儀器設(shè)備

磁力加熱攪拌器；鼓風(fēng)干燥箱；真空烘箱；雙排管；DRX-400 型號核磁共振儀，德國Bruker 公司；TU-1950 雙光束紫外可見分光光度計，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司；UPLC of Thermo Q Exactive Focus高分辨率質(zhì)譜儀；FB224 分析天平，上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司；2000B 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮。

1.3.3 無水溶劑的制備

無水四氫呋喃：在氮氣保護下，向四氫呋喃中加入金屬鈉，指示劑二苯甲酮。加熱回流至溶液呈藍色，收集儲存于分子篩中備用。

無水N，N-二甲基甲酰胺：在有氮氣保護的回流裝置中，加入無水硫酸鎂，減壓蒸餾，收集儲存于分子篩中備用。

2 實驗內(nèi)容

2.1 樣品合成

本文通過環(huán)化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、炔烴的鋁氫化反應(yīng)、Niegish 偶聯(lián)反應(yīng)合成新型的2-（1-戊烯基）-6-氟苯并[d]噻唑衍生物，具體合成路線如圖1 所示。合成過程如下：

2.1.1 環(huán)化反應(yīng)——2-巰基-6-氟苯并[d]噻唑的合成[9]

在干燥的備有磁力攪拌子的雙口圓底燒瓶中，加入乙基黃原酸鉀4.81 g（30 mmol），三氟化鐵0.12 g[10%（摩爾分?jǐn)?shù)），1 mmol]、2，2′-雙（二苯基磷）聯(lián)苯0.31 g[5%（摩爾分?jǐn)?shù)），0.5 mmol]，用橡膠塞封口。置換氮氣3 次，加入1.18 mL（10 mmol）2-溴-4-氟苯胺，30 mL N，N-二甲基甲酰胺。然后在110 ℃反應(yīng)3 h～5 h，T LC 跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入3 mol/L 鹽酸20 mL，室溫攪拌30 min。然后加入乙酸乙酯萃取3 次，收集乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥15 min，過濾，濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化[洗脫劑為：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=3∶1]，得目標(biāo)產(chǎn)物1.2 g，收率65%。

2.1.2 炔烴的鋁氫化反應(yīng)——二異丁基（1-戊烯基）鋁試劑的制備[10][見式（1）]

在氬氣保護下，將裝有磁力攪拌子的Schlenk 反應(yīng)管置于冰水中，加入正戊炔0.99 mL（10 mmol），再緩慢加入二異丁基氫化鋁10 mL（1.0 mol/Lin Hexane，10 mmol）。然后于60℃反應(yīng)5 h，得0.9 mol/L的烯基鋁試劑溶液，放置備用。

2.1.3 親核取代反應(yīng)——2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的合成[11][見式（2）]

在裝有磁力攪拌子的50 mL 圓底燒瓶中，依次加入1.12 g（6.0 mmol）2-巰基-6-氟-苯并[d]噻唑，0.44 mL（7.2 mmol）碘甲烷，2.72 mL（18.6 mmol）三乙胺，20 mL 二氯甲烷。加畢，將混合液于室溫攪拌4 h，然后向反應(yīng)液中加入30mL 水，15 mL 二氯甲烷，萃取分液，收集二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥15 min。過濾，將濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純[洗脫劑為：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=20∶1]，得到1.12g 淡黃色固體，收率94%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ:7.80（q，J=10 Hz，1H），7.44（dd，J=8.0 Hz，1H），7.16～7.11（m，1H），2.78（s，3H）.ppm.13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ∶167.58，159.87（d，J=243 Hz），150.13，136.23（d，J=11 Hz），112.23（d，J=9.0 Hz），114.48（d，J=24 Hz），107.59（d，J=27 Hz），16.09 ppm。

2.1.4 Neigish 偶聯(lián)反應(yīng)——二異丁基（1-戊烯基）鋁試劑與2-甲硫基-6-氟-苯并[d]噻唑的偶聯(lián)反應(yīng)制備2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑[見式（3）]

在干燥的裝有磁力攪拌子的Schlenk 反應(yīng)管中，加入0.80 g（4.0 mmol）2-甲硫基-6-氟-苯并[d]噻唑、0.11 g [4%（摩爾分?jǐn)?shù)），0.16 mmol]NiCl2（dppf）、0.024 g [4%（摩爾分?jǐn)?shù)），0.16 mmol]聯(lián)吡啶、0.55 g（4.0 mmol）K2CO3。將反應(yīng)管置換3 次氬氣后，冰浴下加入4 mL 無水四氫呋喃，再緩慢加入8.8 mL（8 mmol）二異丁基（1-戊烯基）鋁試劑。加畢，于80 ℃反應(yīng)5 h，然后向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥15 min，過濾，將濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離提純[m（洗脫劑）∶m（石油醚）∶m（乙酸乙酯）=20∶1∶1]，得到淡黃色油狀液體0.48 g，收率54%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ∶7.89-7.86（m，1H），7.49（d，J=5.6 Hz，1H），7.16（t，J=7.7 Hz，1H），6.71-6.69（m，2H），2.32-2.27（m，2H），1.59-1.54（m，2H），0.99（t，J=7.4 Hz，3H）ppm.13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ:167.34（d，J=2.9 Hz），160.59（d，J=245.5 Hz），150.39，142.16，135.17，124.67，123.75（d，J=9.3 Hz），114.74（d，J=24.6 Hz），107.82（d，J=26.8 Hz），35.12，21.85，13.85 ppm.HRMS（ESI）m/z calcd for C12H13FNS+（M+H）+222.07472，found 222.07492。

2.2 分析測試方法

2.2.1 樣品NMR 表征

樣品表征用Bruker-400 型核磁共振波譜儀，氘代氯仿為溶劑，三甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。1H 和13CNMR皆采用30°脈沖角采樣，觀察頻率分別為399.715 MHz和100.518 MHz，譜寬分別為10 000 Hz 和21 894 Hz，脈沖延遲時間分別為7 s 和4.2 s，脈沖序列采用譜儀中標(biāo)準(zhǔn)程序。利用0.4 mL～0.6 mL 的氘代氯仿將分離提純的樣品溶解，然后將其裝入核磁管中，利用核磁共振儀檢測表征。

2.2.2 樣品的紫外吸收

將樣品溶于甲醇溶液中，吸收池為1 cm 石英池，狹縫厚度0.15 cm，測定樣品的濃度為1×10-5mol/L，室溫使用TU-1950 雙光束紫外可見分光光度計對樣品進行測試。

3 結(jié)果與討論

3.1 一維核磁共振圖譜及解析

在1HNMR 譜圖中。圖2-1 給出了7 組質(zhì)子信號峰，包括3 組苯環(huán)上的質(zhì)子峰，圖3 中的g 峰δ:7.89～7.86（m，1H）ppm為苯環(huán)上h-H；f 峰δ：7.49（d，J=5.6 Hz，1H）ppm為苯環(huán)上的k-H；e 峰δ:7.16（t，J=7.7 Hz，1H）ppm為苯環(huán)上的i-H；1 組碳碳雙鍵上的質(zhì)子δ：6.71-6.69（m）ppm為圖中的d 峰；2 組亞甲基上的質(zhì)子δ：2.32～2.27（m）ppm為圖中的c峰，1.59～1.54（m）ppm為圖中的b 峰；1 組甲基上的質(zhì)子δ：0.99（t，J=7.4 Hz）ppm為圖中的a 峰。通過積分，2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑結(jié)構(gòu)中有12 個質(zhì)子，與理論數(shù)值一致。

圖2-2 中的13CNMR 譜給出了13 組碳信號峰。具體為6 個苯環(huán)上的c 峰，圖中的j 峰為苯環(huán)上與F原子直接相連的碳，即j-C 裂分為兩組峰δ：161.87，159.37×10-6耦合常數(shù)J=245.5 Hz；圖中g(shù) 峰δ：150.39 ppm為季碳原子g-C 的信號峰；圖中l(wèi) 峰δ：142.16 ppm為季碳原子l-C 信號峰；圖中i 峰δ：114.62～114.86 ppm（d）為叔碳i-C 信號峰，耦合常數(shù)J=24.6 Hz；圖中雙重峰k，δ：107.69-107.95 ppm（d）為叔碳k-C 信號峰，耦合常數(shù)J=26.8 Hz；圖中雙重峰h，δ:123.70-123.80 ppm為叔碳h-C 信號峰，耦合常數(shù)J=10 Hz；圖中f 峰δ：167.34 ppm為雜環(huán)上季碳f-C 信號峰；圖中e 峰δ：124.67 ppm和f 峰δ：135.17 ppm 為碳碳雙鍵上的e-C 和d-C 信號峰；圖中單峰c δ:35.12 ppm 和單峰b δ：21.85 ppm為亞甲基（CH2）上的c-C 和b-C 的2 組信號峰；圖中單峰a δ：13.85 ppm為甲基a-C 信號峰。結(jié)合化合物的分子結(jié)構(gòu)，與理論數(shù)值一致。

圖2 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑一維核磁共振圖譜

3.2 質(zhì)譜圖譜及解析

下頁圖3 給出了化合物的高分辨率質(zhì)譜圖譜。化合物2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的（M+H）+理論值為222.074 72。在質(zhì)譜圖中出現(xiàn)1 強度為100%、質(zhì)荷比（m/z）為222.07492 的峰，可歸屬為2-甲硫基-6-氟苯并[d]噻唑的（M+H）+峰。結(jié)合化合物的分子結(jié)構(gòu)，與理論數(shù)值一致。

圖3 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑的質(zhì)譜

3.3 紫外圖譜及解析

下頁圖4 中，UV-Vis 中225 nm 附近和290 nm附近有較大的吸收峰，其中，225 nm 吸收峰可歸屬為K 吸收帶，屬于2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑中1-戊烯基中碳碳雙的吸收信號；290nm 吸收峰可歸屬為B 吸收帶，屬于2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑中苯環(huán)的吸收信號。結(jié)合化合物的分子結(jié)構(gòu)，與理論數(shù)值一致。

圖4 2-（1-戊烯基）-6-氟-苯并[d]噻唑的紫外譜

4 結(jié)語

該文設(shè)計了苯并[d]噻唑衍生物的合成與波譜解析綜合實驗。具體包括，通過環(huán)化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、炔烴的氫化反應(yīng)、Niegish 偶聯(lián)反應(yīng)合成新的2-烯基苯并[d] 噻唑衍生物，并通過核磁共振一維1HNMR、13CNMR 圖譜、質(zhì)譜和紫外圖譜對合成化合物的測試信號進行很好的歸屬，以及分析證實化合物的結(jié)構(gòu)。本合成實驗將科研成果轉(zhuǎn)化為學(xué)生可以實際操作的綜合性實驗，操作簡單，實驗成果跟進當(dāng)代化學(xué)發(fā)展方向，與時俱進，符合打造“金課”的要求。實驗中引入了一系列的有機合成方法和操作技術(shù)。通過該綜合實驗，學(xué)生可以比較完整、系統(tǒng)地了解有機合成的主要步驟與有機化合物的表征方法，并且通過分析NMR 譜圖和質(zhì)譜，理解核磁共振技術(shù)和質(zhì)譜在有機合成中確定未知物的重要作用。本實驗不僅能訓(xùn)練學(xué)生無水、無氧操作，還有利于培養(yǎng)學(xué)生綜合運用有機化學(xué)、分析化學(xué)及儀器分析等知識解決具體問題的能力，激發(fā)學(xué)生對科學(xué)研究的熱情，培養(yǎng)學(xué)生系統(tǒng)的科學(xué)思維和研究能力。