張程程，費素娟

結(jié)直腸癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，病人早期臨床癥狀不明顯，確診時約50%～60%的病人已有遠處轉(zhuǎn)移，對結(jié)直腸癌來說早期診斷已經(jīng)非常重要［1-2］。胱抑素C可以抑制半胱氨酸蛋白酶，近些年有文獻報道惡性腫瘤病人體內(nèi)的血清胱抑素C（Cys C）水平比健康人高，這與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和浸潤有著非常密切的關(guān)系，可能成為臨床診斷和判斷預后的指標［3-4］。Yuan等［5］研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C在良性病變組織和食管癌旁組織中的表達顯著低于食管癌組織。癌胚抗原（CEA）、抗原199（CA199）是常見的消化系統(tǒng)癌表面抗原，參與癌細胞浸潤及破壞分解的過程［6-7］。本研究探討血清癌胚抗原（CEA）、抗原199（CA199）及胱抑素C（Cys C）三項指標在結(jié)直腸癌病人和結(jié)直腸良性疾病者血清中的水平，以及聯(lián)合檢測在結(jié)直腸癌診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)或內(nèi)鏡取病理活檢診斷為結(jié)直腸癌病人選取215例（結(jié)直腸癌組），年齡（66.01±9.59）歲，男性152例，女性63例。其病理分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期76例，Ⅲ期84例，Ⅳ期30例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移118例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移97例。結(jié)直腸良性疾病病人110例（對照組），包括增生性息肉30例，腺瘤性息肉30例，炎癥性腸病50例。年齡（54.73±10.94）歲，其中男性57例，女性53例。入選標準：病人病歷、檢查資料完整，初次診斷且沒有經(jīng)過治療，其診斷明確并且腫瘤分期符合《美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC-TNM分期指南（第七版）》。排除轉(zhuǎn)移性癌、合并有肝腎功能不全、其他部位惡性腫瘤、急慢性腎臟疾病、其他慢性疾病者。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法按照試劑盒提供的檢測標準：血清胱抑素C（Cys C）＞1.15 mg/L、癌胚抗原（CEA）＞5.00 μg/L、抗原199（CAl99）＞35.00 U/mL為陽性標準。清晨空腹靜脈采血5 mL，然后離心、復溫，采用ELISA法進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類計數(shù)資料均采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析篩選影響結(jié)直腸癌的相關(guān)因素。采用ROC曲線分析各指標對結(jié)直腸癌的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Cys C、CEA、CA199的表達水平比較結(jié)直腸癌病人Cys C、CEA、CA199水平均明顯高于對照組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 結(jié)直腸癌215例與結(jié)直腸良性疾病110例Cys C、CEA、CA199水平比較/M（P25，P75）

2.2 Cys C、CEA、CA 199在結(jié)直腸癌不同病理分組中的表達水平比較Ⅰ～Ⅱ期結(jié)直腸癌的Cys C、CEA、CA 199表達水平低于Ⅲ～Ⅳ期；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的Cys C、CEA、CA 199水平低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2，3。

表2 結(jié)直腸癌215例不同TNM分期Cys C、CEA、CA199水平比較/M（P25，P75）

表3 結(jié)直腸癌215例有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人Cys C、CEA、CA199水平比較/M（P25，P75）

2.3 結(jié)直腸癌危險因素的logistic回歸分析結(jié)直腸癌危險因素的logistic回歸分析結(jié)果見表4。以是否結(jié)直腸癌（是=1；否=0）為因變量，以年齡、Cys C、CEA、CA199、為自變量，采用進入法建立二元logistic回歸模型。結(jié)果顯示年齡、Cys C、CEA、CA199在模型中均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且均為影響結(jié)直腸癌發(fā)生的危險因素。即年齡每增加1歲，病人患結(jié)直腸癌的風險將增加0.115倍；Cys C表達陽性病人患結(jié)直腸癌的風險比陰性病人高1.118倍；CEA表達陽性病人患結(jié)直腸癌的風險比陰性病人高0.940倍；CA199表達陽性病人患結(jié)直腸癌的風險比陰性病人高1.305倍。見圖1。

表4 結(jié)直腸癌215例危險因素的logistic回歸分析

2.4 Cys C、CEA、CA199對結(jié)直腸癌的診斷價值分析Cys C、CEA、CA199、三種指標聯(lián)合診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線下面積分別為0.70、0.69、0.66、0.74，對應P值均小于0.05，說明各單一指標及聯(lián)合三指標對結(jié)直腸癌的診斷價值均差異有統(tǒng)計學意義。聯(lián)合三種指標診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線下面積最大，說明三指標聯(lián)合診斷結(jié)直腸癌的效果更佳。見表5。

表5 Cys C、CEA、CA199診斷結(jié)直腸癌215例ROC曲線分析

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病死亡率各國有很大的差異，我國是世界上的高發(fā)地區(qū)之一［8］。結(jié)直腸癌的癌細胞過度異常增生，通過多因素、多步驟，以及遺傳、環(huán)境因素共同作用，形成一個復雜的致病過程［9-10］。結(jié)直腸癌的治療主要以手術(shù)切除以及聯(lián)合術(shù)前術(shù)后放化療為主，而即使是早期結(jié)直腸癌手術(shù)切除后，術(shù)后重建也會大大降低病人術(shù)后的生活質(zhì)量［11-13］。因此血清標志物對于結(jié)直腸癌早期診斷非常重要。Cys C是一種存在于各種有核細胞中的蛋白酶抑制劑，堿性，分子量低，產(chǎn)生率恒定［14］。Cys C在反應腎功能早期異常方面，被廣泛應用于臨床。作為內(nèi)源性抑制劑，胱抑素C可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)蛋白水解水平，已被證明在一些生理和病理過程中發(fā)揮了重要作用［15-16］。近年來，大量研究表明，Cys C通過抑制組織蛋白酶活性、干擾TGF-β/smad和MAPK/Erk信號通路及損傷免疫應答多種途徑參與腫瘤細胞增殖，侵襲，血管生成和轉(zhuǎn)移等過程［17］。陳娟娟等［18］發(fā)現(xiàn)食管癌病人的血清胱抑素C水平比健康體檢者升高明顯，且ROC曲線提示具有較好的診斷效能。CEA是一種糖蛋白抗原，存在于胃腸道、膽道及胚胎組織的血清和分泌液中，是診斷結(jié)直腸癌的相對特異性較高的腫瘤標志物，但是在乳腺癌、肺癌及其他消化道腫瘤均有異常表達［19］。CA199也被稱為消化道腫瘤相關(guān)抗原，以唾液黏蛋白的形式存在于血清中，分布于胰腺、腸、肝和膽管上皮等處。具有調(diào)節(jié)癌細胞對細胞毒性淋巴細胞的敏感性的作用［20-21］。

本研究發(fā)現(xiàn)：三種指標聯(lián)合診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線下面積最大，說明聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌的診斷效能較好。三項單獨比較，Cys C診斷結(jié)直腸癌的效能優(yōu)于CEA和CA199，其截點值為0.76，對應的靈敏度為77.7%，特異度為61.8%。Cys C在三種指標里，對診斷結(jié)直腸癌的靈敏度最高，而在特異度方面，低于CEA和CA199，因此三種指標聯(lián)合檢測可互相彌補，提高結(jié)直腸癌的診斷價值。Cys C、CA199和CEA 3項指標不僅對結(jié)直腸癌的診斷有輔助價值，在判斷病情的嚴重程度方面也有一定的幫助。本研究證實，三種指標隨著病理分期的發(fā)展而逐漸升高，在不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ⅰ～Ⅱ期結(jié)直腸癌中，血清的Cys C、CEA、CA199、水平均低于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌。

綜上所述，血清CysC雖非結(jié)直腸癌的特異性標志物，但在結(jié)直腸癌診斷方面有一定的重要價值，可作為結(jié)直腸癌的輔助診斷指標，三者聯(lián)合應用對于結(jié)直腸癌的診斷效果更顯著。且3項指標水平與結(jié)直腸癌的病情相關(guān)，可應用于結(jié)直腸癌的預后判斷。