張夢馨，祝云鶴，白月琴，王 敏

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩種類型，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%以上[1]，因該病早期檢出率低，患者確診時多已錯失最佳手術(shù)治療時機(jī)，因此西醫(yī)臨床通常將化療作為首選治療方案。各類化療方案中，長春瑞濱聯(lián)合鉑類(NP)方案應(yīng)用較為廣泛，盡管其抗腫瘤效果已獲得廣泛證實，但由于化療產(chǎn)生不良反應(yīng)嚴(yán)重，加之受到咯血、胸腔積液、癌痛癥狀困擾，身體儲備較差的晚期NSCLC患者往往難以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療方案，即便勉強(qiáng)完成一線化療，其生活質(zhì)量也將大幅降低，對延長患者生存期不利。因此改善機(jī)體免疫功能、緩解化療不良反應(yīng)對晚期NSCLC患者具有重要意義。中醫(yī)認(rèn)為NSCLC起因有三：一為六淫之邪侵襲，經(jīng)絡(luò)不通，氣血運化失常，故氣滯血瘀，痰濕內(nèi)蘊，化為癌腫；二為七情內(nèi)傷，耗損臟腑之精氣，臟腑虛衰則氣機(jī)郁滯，精血津液疏泄不能，日久積聚，發(fā)為癌腫；三為飲食不節(jié)，脾不散津，水濕內(nèi)停，蘊于肺中，發(fā)為肺癌；且化療本為邪毒，毒熱傷津可使得機(jī)體氣血兩虛、脾胃虧損[2-3]。因此，治療應(yīng)遵循補虛養(yǎng)陰、扶正固本、調(diào)養(yǎng)氣血、通滯祛瘀、化痰毒清濕熱之原則[4]。根據(jù)上述病機(jī)，本研究觀察了培元抗癌湯聯(lián)合NP化療方案治療晚期NSCLC的療效及對腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、化療不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參考《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2018版)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合患者癥狀及影像學(xué)檢查確診為晚期NSCLC。中醫(yī)參考《中醫(yī)病證診療常規(guī)》[6]中關(guān)于肺壅病氣陰兩虛證的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：主癥為干咳或少痰，氣喘氣促，痰中可有血絲；次癥為胸脅脹滿、體倦神疲、面色萎白；舌脈：色紅舌胖，舌緣可有齒痕，舌面常附著薄薄或白或黃的舌苔；脈象：脈跳無力、細(xì)弱難感。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評分≥60分；③患者及家屬對此次研究內(nèi)容完全知情且均為自愿參與。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①預(yù)計生存期<3個月者；②合并自身免疫性疾病等影響免疫功能檢測結(jié)果者；③確診多發(fā)腫瘤者；④伴有嚴(yán)重骨髓抑制等化療禁忌證者，存在手術(shù)治療指征者；⑤EGFR基因突變者。

1.4一般資料 選擇于2019年12月—2020年12月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的103例晚期NSCLC患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組：聯(lián)合組52例，男32例，女20例；年齡40～68(54.9±7.3)歲；病理分型：鱗癌29例，腺癌23例；KPS評分:65～77(70.69±5.11)分；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅲc期7例，Ⅳ期25例。NP組51例，男34例，女17例；年齡43～70(55.4±7.4)歲；病理分型：鱗癌31例，腺癌20例；KPS評分63～75(69.27±5.09)分；病理分期：Ⅲb期19例，Ⅲc期6例，Ⅳ期26例。2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過(SZFYIEC-PJ2021年第[37]號)。

1.5治療方法 2組在止咳平喘等常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用NP方案化療：長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041149)25～30 mg/(kg·m2)靜脈滴注，第1，2，7天；順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021357)25 mg/(kg·m2)靜脈滴注，第1～3天，3周為1個化療周期，共治療3個周期，并在給藥當(dāng)日預(yù)防性給予止嘔、保肝、保護(hù)消化道黏膜等藥物輔助治療。聯(lián)合組同步給予培元抗癌湯方治療，組方：白花蛇舌草、黃芪各30 g，郁金、西洋參、炒白術(shù)、茯苓各15 g，莪術(shù)、法半夏、厚樸、陳皮各12 g，三七9 g，炙甘草6 g。辨證加減：兼痰濕蘊肺證者加浙貝母、生牡蠣各10 g，咳嗽咳痰甚者加款冬花10 g，痰中帶血者加藕節(jié)炭10 g，夜不能寐者加夜交藤10 g。1劑/d，水煎分早晚2次服，在化療間歇期仍維持服用中藥，直至3個化療周期結(jié)束。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照文獻(xiàn)[7]中標(biāo)準(zhǔn)對主癥(咳嗽咳痰、氣喘氣促、痰中帶血)及次癥(胸脅脹滿、體倦神疲)進(jìn)行評分，主癥從輕至重記為0～6分，次癥記為0～3分。

1.6.2血清腫瘤標(biāo)志物 于治療前后采集患者靜脈血，離心處理后采用化學(xué)發(fā)光檢測儀(賽默飛，型號為iBright)檢測細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、人鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCCAg)水平。

1.6.3免疫功能 于治療前后抽取患者靜脈血，采用流式細(xì)胞儀(賽默飛，型號為Attune NxT)檢測自然殺傷(NK)細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.6.4西醫(yī)臨床療效 參照文獻(xiàn)[8]療效標(biāo)準(zhǔn)評估2組療效，完全緩解(CR)：肺部及轉(zhuǎn)移病灶完全消失，且消失時間持續(xù)1個月以上；部分緩解(PR)；與基線病灶長徑總和對比縮小30%；疾病穩(wěn)定(SD)：介于CR和疾病進(jìn)展(PD)之間；PD：各部位可測量病灶持續(xù)增長，增長幅度≥20%且原靶病灶長徑總和增加5 mm以上或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。CR+PR為客觀緩解。

1.6.5中醫(yī)臨床療效 參照文獻(xiàn)[9]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估2組治療后療效，顯效：中醫(yī)癥狀大部分消失，中醫(yī)癥狀積分下降≥70%；有效：中醫(yī)癥狀減輕，中醫(yī)癥狀積分下降>30%～70%；無效：中醫(yī)癥狀未減輕或加重，中醫(yī)癥狀積分下降≤30%。

1.6.6不良反應(yīng) 記錄治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療3個周期后，2組各項中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于NP組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別例數(shù)胸脅脹滿治療前治療3個周期后tP體倦神疲治療前治療3個周期后tP聯(lián)合組522.42±0.371.48±0.2814.609<0.0012.29±0.571.46±0.358.948<0.001NP組512.37±0.411.72±0.546.846<0.0012.34±0.521.73±0.486.156<0.001t0.6502.8390.4653.266P0.5170.0060.6430.002

2.2治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療3個周期后，2組血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且聯(lián)合組均明顯低于NP組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3治療前后免疫功能比較 治療3個周期后，聯(lián)合組NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)，CD8+明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，NP組NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后免疫功能比較

組別例數(shù)CD3+/%治療前治療3個周期后tPCD8+/%治療前治療3個周期后tP聯(lián)合組5250.26±4.8359.05±7.247.283<0.00141.39±5.4732.15±4.169.696<0.001NP組5149.52±5.0751.36±6.251.6330.10642.65±5.5242.05±5.770.3580.721t0.7595.7651.16411.013P0.450<0.0010.247<0.001

2.4治療后西醫(yī)臨床療效比較 聯(lián)合組的客觀緩解率明顯高于NP組(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療3個周期后西醫(yī)臨床療效比較 例(%)

2.5治療后中醫(yī)臨床療效比較 聯(lián)合組的中醫(yī)臨床總有效率明顯高于NP組(P<0.05)。見表5。

表5 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療3個周期后中醫(yī)臨床療效比較 例(%)

2.6不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于NP組(P<0.05)。見表6。

表6 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

西醫(yī)治療晚期NSCLC以鉑類化療方案為主，但鉑類藥物的不良反應(yīng)明顯，且長期使用會產(chǎn)生耐藥性，部分患者也可能因身體無法耐受等原因中斷化療，故如何確保晚期NSCLC的化療效果及安全性已成為亟待解決的重要課題。

晚期NSCLC屬中醫(yī)“肺壅”范疇，《難經(jīng)》有云：“肺之積，名曰息噴，位于右脅……發(fā)為肺壅。”《瘍科心得集》有言：“腫塊，乃五臟血瘀、氣滯、痰凝而成?！闭^“正氣不足而邪氣后踞”，邪毒傷體則肺失宣降、氣機(jī)瘀滯，痰濕阻于肺絡(luò)致使癥瘕積聚，癌腫漸增；或因情志不遂、飲食無節(jié)導(dǎo)致正氣虛損，氣血虛損，無力抗邪。又有化療熱毒侵腑，則患者正氣大虧，外邪伺機(jī)而入，血行不暢，血瘀滯澀，日久成痰成瘀，瘀毒互結(jié)，久病損耗氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛。故宜扶正固本為先，正氣內(nèi)存則邪不可干。綜合而言，正氣虛虧為其發(fā)病之本，貫穿疾病始終，而邪毒侵體所致氣血瘀滯、痰濕內(nèi)蘊為標(biāo)[10-12]。故肺壅病治療原則應(yīng)以扶正固本為主，祛邪化痰、益氣化瘀為輔。培元抗癌湯由徐復(fù)霖腸癌經(jīng)驗方演變而來，方中白花蛇舌草、黃芪為君藥，白花蛇舌草清熱解毒、活血止痛，然其性苦寒可損及脾胃陽氣，故配黃芪以扶助正氣；黃芪為補氣升陽之要藥，能固表培元、托毒排膿，然其性溫可致陰虛火旺，故配白花蛇舌草以清瀉里熱。郁金、西洋參、炒白術(shù)、茯苓為臣藥，郁金行氣解郁、活血止痛；西洋參清熱生津、補益肺陰；炒白術(shù)可旺黃芪補氣之效，與黃芪配伍為補氣之良方；茯苓可利水滲濕、健脾寧心。莪術(shù)、法半夏、陳皮、厚樸、三七為佐藥，莪術(shù)能消腫散結(jié)、行氣破血，與郁金配伍為治療“胸悶脅痛”之良方；法半夏與陳皮配伍可理氣健脾、燥濕化痰；厚樸燥濕消痰、溫中降逆；三七散瘀止血、消腫定痛。甘草為使藥，可清熱解毒、調(diào)和諸藥[13]?？v觀全方，君臣佐使諸藥調(diào)和，集益脾補虛、化痰祛濕、行氣化瘀、消痞散結(jié)、調(diào)養(yǎng)臟腑于一體。既往研究發(fā)現(xiàn)黃芪中黃芪多糖有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能作用[14]，黃芪甲苷可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)肝、腎[15]。

CYFRA21-1、NSE、SCCAg均為晚期NSCLC的腫瘤標(biāo)志物，于腫瘤進(jìn)展、腫瘤組織的異常增生中升高，可從分子層面反映腫瘤生長狀態(tài)及抗腫瘤效果[16-17]。且晚期NSCLC為消耗類疾病，腫瘤對正常組織的侵犯會消耗身體營養(yǎng)物質(zhì)，最終可導(dǎo)致患者免疫力低下，細(xì)胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)為NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫細(xì)胞比例失衡[18]。此外，NP化療可致血細(xì)胞減少、胃腸道功能紊亂、肝腎功能受損等不良反應(yīng)，李敏等[19]認(rèn)為其與化療損陰氣、耗氣血，脾胃升降之功紊亂有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后中醫(yī)癥狀積分及血清CYFRA21-1、NSE、SCCAg、CD8+水平及不良反應(yīng)發(fā)生率低于NP組，NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及客觀緩解率均高于對照組。提示相較于單用NP化療方案，聯(lián)合應(yīng)用培元抗癌湯能進(jìn)一步緩解晚期NSCLC患者臨床癥狀，改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能，抑制腫瘤生長，并可減少毒副發(fā)應(yīng)，提高治療效果，有較高應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。