陳曄，劉浩， 王訓(xùn)， 周昕， 朱善良

肝母細胞瘤(Hepatoblastoma，HB)是兒童最常見的肝原發(fā)性惡性腫瘤[1]，發(fā)病率約為2.3%，近十年來發(fā)病率逐年升高[2]。該病起病隱匿，病情發(fā)展迅速，臨床表現(xiàn)不典型，診斷主要依靠影像學(xué)檢查，絕大多數(shù)患兒就診時腫塊已十分巨大，給治療帶來較大困難。隨著治療方法的合理化，手術(shù)后長期生存率超過70%[3]，因此選擇合理的個體化治療方案有利于提高HB患兒的生存率。治療前腫瘤分期系統(tǒng)(Pretreatment extent of disease,PRETEXT)是由國際兒科腫瘤學(xué)會(international childhood liver tumor strategy group society,SIOPEL)首次提出，以影像學(xué)Couinaud肝段劃分法為基礎(chǔ)將肝臟分為四個象限，以腫瘤所累及肝臟的范圍對腫瘤進行分期評估，是一種有價值的風(fēng)險分層工具，規(guī)范地對未經(jīng)治療的HB進行精準(zhǔn)的影像學(xué)評估及危險度分層，可為腫瘤判斷預(yù)后提供幫助及為臨床確定治療方案提供依據(jù)[4]。以往PRETEXT分期的研究均是在CT平掃加增強的基礎(chǔ)上進行的[5]，本研究嘗試使用超聲對腫瘤進行PRETEXT分期，對照手術(shù)結(jié)果，總結(jié)分析超聲診斷HB的準(zhǔn)確性及進行PRETEXT分期的可行性與局限性，為臨床治療提供超聲影像學(xué)依據(jù)，幫助臨床制定治療方案，并在后期化療及術(shù)后隨訪中對治療的有效性進行評估。

材料與方法

1.研究對象

搜集我院2017年1月～2021年9月經(jīng)手術(shù)后病理證實的HB患兒38例，其中男26例，女12例，年齡2天～6歲1個月，平均年齡1歲5個月。所有病例初診時均行超聲及CT檢查，影像資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)齊全。38例中23例因觸及腹部腫塊就診，3例因嘔吐和精神萎靡就診,6例因消瘦、貧血就診，6例因腹痛就診。

2.研究方法

超聲檢查采用Philips EPIQ 5、iU22超聲診斷儀，凸陣探頭C5-1，頻率1～5 MHz及線陣探頭 L12-5，頻率5～12 MHz。受檢患兒取平臥位，充分暴露腹部，安靜狀態(tài)下進行檢查，對嬰幼兒不能配合者使用5%水合氯醛(劑量1 mL/kg)口服或保留灌腸，充分鎮(zhèn)靜后進行檢查。超聲掃查順序：劍突下肝臟切面→右側(cè)肋間切面盡量完整顯示肝臟各節(jié)段→彩色血流追蹤肝內(nèi)血管→盡可能掃查整個瘤體→彩色多普勒鑒別瘤體內(nèi)血管性質(zhì)。具體觀察內(nèi)容：從各切面動態(tài)掃描，盡量完整顯示腫瘤的范圍，瘤體所占位置、累及的肝段、瘤體的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、邊界與周圍組織臟器的關(guān)系；彩色多普勒顯示瘤體內(nèi)血管走形，頻譜多普勒判斷瘤體內(nèi)血管性質(zhì)，并注意肝靜脈、門靜脈與下腔靜脈內(nèi)血流充盈情況，判斷有無瘤栓轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

超聲標(biāo)準(zhǔn)肝臟分段依據(jù)Couinand最新分段標(biāo)準(zhǔn)[6]，以肝靜脈、門靜脈為劃分標(biāo)志進行分段：①第二肝門斜切面顯示下腔靜脈與三支肝靜脈：肝中靜脈將肝臟分為左、右兩葉，肝右靜脈將肝右葉分為右前葉及右后葉，肝左靜脈將左外葉分為上下兩段(Ⅱ、Ⅲ段)；②門靜脈矢狀位切面顯示門靜脈左右支：門靜脈左支水平將肝左葉分為左外葉及左內(nèi)葉，左內(nèi)葉即Ⅳ段;門靜脈右支水平將肝右前、后葉進一步分成四段(Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段),尾狀葉為Ⅰ段(圖1)。

PRETEXT分期將肝臟分為四個象限：①外象限，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段；②內(nèi)象限，第Ⅳ段；③前象限，第Ⅴ和Ⅷ段；④后象限，第Ⅵ和Ⅶ段。即肝左葉分成內(nèi)外象限，肝右葉分成前后象限。依據(jù)腫瘤累及象限數(shù)目確定HB的PRETEXT分期[7](圖2)。

治療方案根據(jù)兒童腫瘤協(xié)作組(Children's Oncology Group,COG)基于PRETEXT分期制訂的手術(shù)方案：①對于無靜脈血管受累的Ⅰ期/Ⅱ期HB患兒首選外科手術(shù)切除；②對于Ⅲ期和/或Ⅱ期未侵犯門靜脈及肝靜脈主干的患兒，建議化療后切除肝葉或肝段；③對于任意Ⅳ期和/或合并門靜脈、肝靜脈受累的Ⅲ期患兒，推薦行復(fù)雜肝切除術(shù)或肝移植術(shù)[8]。

對所有病例行超聲診斷及PRETEXT分期時采用盲法原則，超聲PRETEXT分期后對照手術(shù) PRETEXT分期結(jié)果，判斷超聲與手術(shù) PRETEX分期的一致性。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類數(shù)據(jù)的組間比較采用Fisher精確檢驗。超聲分期與手術(shù)分期兩組間采用一致性檢驗，計算Kappa值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 超聲肝臟Couinand分段示意圖。注：IVC 下腔靜脈，MHV肝中靜脈，RHV 肝右靜脈，DAO腹主動脈，PV門靜脈，GB膽囊。 圖2 PRETEXT分期系統(tǒng)示意圖。

結(jié) 果

1.超聲聲像圖表現(xiàn)

所有HB表現(xiàn)為肝內(nèi)實質(zhì)性回聲腫塊，腫塊大小為(102.8±21.1) mm；HB表現(xiàn)為回聲雜亂不均：呈強回聲結(jié)節(jié)狀改變21例(55.3%，21/38)，其中病理結(jié)果為上皮型19例，上皮間葉混合型2例；呈分葉狀低回聲包塊改變17例(44.7%，17/38)，其中病理結(jié)果為上皮型2例，上皮間葉混合型15例。HB腫塊中出現(xiàn)小囊狀液化壞死19例(50%，19/38)；出現(xiàn)鈣化顯像24例(63.2%，24/38)，其中點狀鈣化11例(28.9%，11/38)，片狀及顆粒狀鈣化13例，病理結(jié)果為上皮間葉混合型11例 (表1)；瘤體內(nèi)可見血管穿行，頻譜多普勒顯示為低阻動脈頻譜。

表1 HB的病理結(jié)果與超聲聲像圖特征對比 (例)

2.超聲與手術(shù) PRETEXT分期結(jié)果對比

8例直接手術(shù)者的超聲與手術(shù)結(jié)果對比：超聲PRETEX分期結(jié)果為Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例；手術(shù)分期結(jié)果為Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例，分期完全符合。38例總體超聲與手術(shù)分期結(jié)果對比：超聲PRETEX分期為Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；手術(shù)分期結(jié)果為Ⅰ期5例，Ⅱ期22例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例，超聲PRETEXT分期結(jié)果與手術(shù)結(jié)果一致性較好，Kappa值為0.671(P<0.05，表2)； 8例超聲PRETEXT誤判情況詳見表3(圖3～5)。

3.超聲評價個體化治療效果

根據(jù)PRETEXT分期制定治療方案，8例(4例Ⅰ期及4例Ⅱ期)直接手術(shù)切除，其中6例術(shù)后常規(guī)化療，包括2例上皮型(胚胎型)及4例上皮間葉混合型，2例上皮型(單純胎兒型)術(shù)后未化療，超聲后期隨訪無異常。3例腫瘤破裂行急診手術(shù)，包括Ⅱ期1例(上皮間葉混合型)、Ⅲ期1例(上皮型)、Ⅳ期1例(上皮間葉混合型)，手術(shù)切除后常規(guī)化療，其中1例Ⅳ期病例術(shù)后3個月超聲隨訪出現(xiàn)殘肝轉(zhuǎn)移。其余27例根據(jù)超聲引導(dǎo)下穿刺病理結(jié)果，采取相應(yīng)的化療后手術(shù)方案:23例瘤體明顯縮小，4例瘤體縮小不明顯(病理結(jié)果為小細胞型1例及上皮間葉混合型3例)，調(diào)換化療方案至瘤體縮小，行手術(shù)完整切除瘤體及相應(yīng)肝段，手術(shù)后常規(guī)化療。其中25例3個月至3年隨訪中無異常發(fā)現(xiàn)；2例(均為上皮間葉混合型)患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其中1例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(有超聲隨訪結(jié)果)。

表2 超聲PRETEXT分期與手術(shù)PRETEXT分期的對比 (例)

討 論

HB是嬰幼兒最常見的肝內(nèi)原發(fā)性腫瘤[9]，占兒童腹部原發(fā)腫瘤的第三位[10]，一線治療方式為手術(shù)切除，切除后5年生存率較高[11]。但HB患兒發(fā)病就診時瘤體往往較大，無法直接手術(shù)切除[12]。本研究中直接切除8例，占21%(8/38)，與相關(guān)文獻報道結(jié)果一致[13]，不適合直接手術(shù)的病例需要針對性化療2～6個療程，超聲于療程中密切隨訪觀察瘤體體積縮小及與毗鄰器官、殘肝組織、血管關(guān)系界限漸清，轉(zhuǎn)移灶得到有效控制的前提下再行手術(shù)切除，手術(shù)后再行化療以鞏固療效。本組有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，總體短期治愈率達94.7%，對于分期較晚、化療效果不佳的復(fù)雜病例，則推薦肝移植治療[14]，本組無此類病例。

圖3 HB患兒，男，1歲9個月，因腹部包塊來院就診，直接手術(shù)切除，病理結(jié)果為混合上皮型，手術(shù)分期為Ⅰ期，術(shù)后化療鞏固。a)超聲示腫塊位于肝右葉(肝右靜脈受壓顯示不清)，回聲略強，可見點狀鈣化，邊界清晰，術(shù)前PRETEXT超聲分期為Ⅱ期；b)CT增強掃描示肝右靜脈清晰可見，包塊位于肝右靜脈與肝中靜脈間。 圖4 HB患兒，男，4歲，因腹痛、腹脹來院，手術(shù)完整切除，分期為Ⅱ期，術(shù)后化療鞏固。 a) 超聲檢查示腫塊巨大，位于肝右葉及部分肝左葉，呈分葉狀，內(nèi)含少許液化壞死，肝靜脈顯示不清，超聲PRETEXT分期為Ⅲ期；b)CT增強掃描殘余左肝顯示清晰，可見肝右靜脈(箭)，化療后瘤體明顯減小。 圖5 HB患兒，女，3歲，因腹痛、腹脹來院，化療后瘤體明顯減小，手術(shù)切除，術(shù)中分期為Ⅲ期，術(shù)后化療鞏固。a)超聲檢查示腫塊巨大，幾乎占據(jù)整個肝臟，殘肝顯示不清(右后葉顯示不清)，呈分葉狀，可見小囊狀液化壞死(白箭)及片狀鈣化(黑箭)，超聲PRETEXT 分期為Ⅳ期；b)CT增強掃描橫軸面及冠狀面殘余肝右葉顯示清晰，可見肝右后葉(箭)。

表3 超聲PRETEXT分期誤判病例的超聲特征及病理結(jié)果

HB的臨床一線診斷方法為CT平掃結(jié)合增強掃描，CT工作站的后期多平面重建及碘對比劑顯示動靜脈的優(yōu)勢，可直觀清晰顯示瘤體的范圍及與周圍組織的關(guān)系，為臨床診治提供可靠的客觀影像依據(jù)[15]，但其有輻射性及檢查費用昂貴，增加了醫(yī)患顧慮，近年來超聲檢查在兒科領(lǐng)域發(fā)展較快，其無電離輻射、經(jīng)濟、方便、可重復(fù)性好等特點適用于兒童疾病的診斷[16]。本研究中超聲診斷HB的準(zhǔn)確度為92%，進一步分析超聲聲像圖特征與病理分型進行對照，表現(xiàn)為高回聲結(jié)節(jié)的的24例中，上皮型占20例，表明上皮型HB更易于表現(xiàn)為高回聲結(jié)節(jié)；分葉型低回聲13例中，上皮間葉混合型占11例，表明上皮間葉混合型多表現(xiàn)為低回聲；24例HB腫塊內(nèi)含有鈣化成分，根據(jù)鈣化的形狀分別為點狀鈣化與片狀、顆粒狀鈣化，點狀鈣化11例，其中上皮型10例，片狀、顆粒狀鈣化13例，其中上皮間葉混合型11例，上皮間葉混合型更容易出現(xiàn)較大的片狀及顆粒狀鈣化；17例壞死液化中，10例為上皮間葉混合型，7例為上皮型，兩種類型都可出現(xiàn)壞死液化，可能與病程發(fā)展有一定關(guān)系。彩色血流及多普勒技術(shù)無需造影劑注入的情況下可以顯示肝內(nèi)及瘤體內(nèi)血管，本組4例門靜脈癌栓轉(zhuǎn)移超聲通過該技術(shù)均作出正確診斷。

PRETEXT分期系統(tǒng)是基于影像學(xué)建立的HB術(shù)前分期方法，是HB危險度分層的重要組成部分，是HB總體生存率重要的預(yù)測因子[17,18]。SIOPEL定義的分期及以往的研究均基于CT結(jié)果進行分期[5]，因CT的組織分辨率及空間分辨率均較高、強大的后處理能力及對比劑顯示血管較佳等諸多優(yōu)勢，在HB的診斷及術(shù)前評估中起著決定性作用[15]，目前為止沒有其他替代診斷方法。本研究嘗試使用超聲對HB進行PRETEXT分期，結(jié)果顯示與手術(shù)分期一致性較好，Kappa值為0.671，與手術(shù)分期結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。30例患兒作出正確分期，8例分期出現(xiàn)誤判，其中1例I期誤判為Ⅱ期、2例Ⅲ期誤判為Ⅳ期，其余5例均為Ⅱ期誤判為Ⅲ期。本研究結(jié)果表明Ⅱ期更容易誤判，分期較早的直接手術(shù)病例分期準(zhǔn)確性較高。誤判病例中病理分型及超聲特征與分期間暫未找到明顯相關(guān)證據(jù)，誤判病例的腫塊大小[(114.2±17.0)mm]與正確分型病例[(99.6±18.2)mm]差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。超聲分期的困難在于大多數(shù)HB患兒就診時瘤體巨大，殘存肝組織較少，周圍毗鄰臟器及肝內(nèi)血管與瘤體分界不清，需要不同切面甚至非常規(guī)切面反復(fù)掃查瘤體及采用彩色多普勒技術(shù)追蹤血管走形，并通過頻譜多普勒鑒別血管性質(zhì)，綜合判斷PRETEXT分期。本研究中誤判病例均為超期過判，分析原因可能有以下幾點：①超聲切面與CT圖像相比為非標(biāo)準(zhǔn)斷層，且CT可以通過工作站進行原始數(shù)據(jù)重建后立體完整顯示瘤體，超聲無法做到，尤其是冠狀面的掃查超聲無法做到直接顯示，因此對于右后葉的顯示超聲存在一定盲區(qū)(圖4病例)；②腫塊體積較大時所占肝段并非真實，當(dāng)瘤體向肝內(nèi)外凸出，壓迫肝實質(zhì)時腫瘤組織及瘤周水腫與肝實質(zhì)分界不清，會誤認為瘤體占據(jù)幸存殘肝，這一點CT平掃也無法避免[5]，本組6例因瘤體體積巨大做出誤判；③當(dāng)瘤體壓迫肝靜脈及門靜脈時，彩色血流無法正常充填血管或難以與瘤體內(nèi)血管鑒別時，多普勒技術(shù)由于超聲波與變形血管之間角度太大無法測量，影響了肝臟分段解剖標(biāo)志的顯示，本組1例將門靜脈右支誤認為瘤體內(nèi)血管，做出誤判；④二維超聲對于腫塊所占肝段缺乏立體顯示，空間結(jié)構(gòu)需檢查者自行判斷，因此會存在誤差。

盡管本研究結(jié)果顯示超聲在PRETEXT分期中與術(shù)中分期有著較好的一致性，但目前沒有證據(jù)表明超聲可以取代CT進行PRETEXT分期，因為超聲進行分期除了誤判的客觀原因外，對超聲檢查者的要求甚高，本研究中超聲檢查者均為有超過10年兒科腹部腫瘤診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師。超聲可以作為CT檢查的較好補充，尤其是在治療后的隨訪中發(fā)揮重要作用：對于無法直接手術(shù)的病例，化療縮小瘤體后手術(shù)切除，超聲的無輻射性及可重復(fù)性，在每一療程后均可進行評估，所有患者術(shù)后隨訪中超聲檢查起著重要作用。

本研究存在以下不足之處：① 樣本量較小，PRETEXT分期各期病例差異明顯，統(tǒng)計數(shù)據(jù)可能存在偏倚；②未能對超聲聲像圖與病理結(jié)果之間的關(guān)系進行深入剖析，后期需要進一步與病理專科合作探討；③超聲新技術(shù)沒有運用，后續(xù)研究可以嘗試三維超聲、超聲造影、能量多普勒等技術(shù)；④超聲有一定的局限性，在隨訪中無法對遠處的骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移進行評估，CT可以較大范圍、各組織器官成像，尤其是觀察遠處轉(zhuǎn)移情況。

綜上所述，超聲無法替代CT進行HB診斷及PRETEXT分期，但超聲可嘗試作為HB PRETEXT分期的影像學(xué)檢查補充方法，為今后超聲PRETEXT分期的進一步深入研究開辟新思路。