謝思藝，馮蕾，楊營營，朱樂樂，查曉娟，周運鋒

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)不僅表現(xiàn)為氣流受限，還可引起具有全身特征的肺外改變，如惡病質、肌肉萎縮和骨質疏松癥等，并增加死亡率[1,2]。骨質疏松癥是COPD的重要并發(fā)癥之一，可導致骨折，降低生活質量[3]。相關研究表明，與健康人群相比，骨密度(bone mineral density,BMD)異常在COPD患者中更為常見[4]。吸入皮質類固醇激素、吸煙、嚴重的肺氣腫等均可引起伴有肺氣腫的COPD患者BMD的減低[5-7]，且肺氣腫的存在是COPD患者骨質疏松的顯著預測因素[7]。此外，肺氣腫會帶來一系列身體成分改變，這些因素與BMD變化似乎存在共同的生理機制。

目前對肺氣腫與BMD關系的研究多基于COPD患者，且多采用雙能X線吸收檢測法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)測量BMD。定量CT(quantitative CT,QCT)較DXA能更準確測量BMD，并能精準計算出掃描范圍內脂肪和肌肉的含量[8,9]。相對于COPD患者而言，健康體檢人群的肺氣腫程度往往較輕。因此，本研究試圖在健康體檢發(fā)現(xiàn)肺氣腫的人群中聯(lián)合QCT參數(shù)和血生化指標建立預測模型，以期早期發(fā)現(xiàn)此類人群的BMD異常改變。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2018年7月-11月在皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院健康管理中心體檢人群的病例資料。病例納入標準：低劑量胸部CT(low-dose chest CT,LDCT)掃描并發(fā)現(xiàn)有肺氣腫的人群。病例排除標準：①先前有骨質疏松癥診斷史或當前正在進行骨質疏松癥的預防；②患有間質性肺疾病、COPD、慢性腎疾病、甲狀旁腺功能亢進等；③有影響B(tài)MD的藥物(皮質類固醇激素、抗骨質疏松藥物)治療史、惡性腫瘤放療或化療史；④影像或臨床資料不齊全，或未進行QCT分析。12802例健康體檢者中有637例CT發(fā)現(xiàn)肺氣腫，其中COPD患者7例，合并間質性肺疾病21例，QCT或臨床資料不齊全333例，最終共有276例患者納入本研究(肺氣腫組)，其中男244例(88.41%)，女32例(11.59%)，年齡為27～94歲，平均(61.1±12.0)歲。采用個案精確匹配方法，按照同性別、同年齡1:1匹配體檢胸部CT未發(fā)現(xiàn)肺氣腫的276例健康受試者(對照組)。

2.一般資料和血生化指標

測量研究對象的身高、體重及靜息態(tài)血壓，并計算體質量指數(shù)(body mass index,BMI)。血生化指標包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白蛋白(albumin,ALB)及空腹血糖(fasting blood glucose,GLU)。

3.胸部及腰椎CT數(shù)據(jù)采集

采用GE16排CT掃描儀對研究對象進行LDCT掃描，掃描范圍為肺尖至第二腰椎體(L2)下緣。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，采用自動毫安技術，螺距1.75:1，掃描視野500 mm×500 mm；圖像重建矩陣512×512，層厚1.3 mm，層間距1.3 mm。

4.肺氣腫分型與程度

由一位胸部放射醫(yī)生對肺氣腫進行評估，設定窗寬1000 HU，窗位-700 HU。根據(jù)Fleischner協(xié)會制定的標準[10]，肺氣腫定義為CT值<-950 HU且占全肺容積>6%。肺氣腫分型包括小葉中心型(centrilobular emphysema,CLE)、間隔旁型(paraseptal emphysema,PSE)和全小葉型(panbobular emphysema,PLE)。將所有研究對象的DICOM格式圖像數(shù)據(jù)導入3D Slicer 4.11軟件，使用Chest Imaging Platform軟件包定量分析肺氣腫程度，并以全肺低衰減率(the percentage of low-attenuation area,LAA%)表示。

5.QCT參數(shù)測量和BMD分組

將LDCT掃描重建圖像傳輸至QCT工作站，采用Mindways公司QCT PRO軟件進行腰椎BMD、腹部脂肪和肌肉的定量分析，具體測量內容與王碩等[11]的方法相同(圖1)。

圖1 QCT參數(shù)測量方法及肺氣腫的評估。67歲男性健康體檢者，BMD平均值63.85mg/cm3, SMA 209.7cm2, LAA% 26.73%。a) L1椎體矢狀面圖像；b) L1椎體橫軸面圖像；c) L2椎體水平脂肪和肌肉面積的測量；d) CT示患者同時合并有小葉中心型肺氣腫及間隔旁型肺氣腫。

根據(jù)國際臨床骨密度學會(ISCD) 2007年制定的標準[12]，將研究對象分為BMD正常組(BMD>120 mg/cm3)與BMD異常組，后者又包括低骨量(80～120 mg/cm3)和骨質疏松(BMD<80 mg/cm3)。

6.統(tǒng)計學分析

結 果

1.肺氣腫組與對照組間之間的一般資料、血生化指標及QCT參數(shù)比較

與對照組相比，肺氣腫組患者相對消瘦，BMI較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。肺氣腫組患者的腹部總脂肪面積(total fat area,TFA)、內臟脂肪面積(visceral fat area,VFA)低于對照組，皮下脂肪面積(subcutaneous fat area,SFA)高于對照組，但僅VFA在兩組間的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)；肺氣腫組的骨骼肌面積(skeletal muscle area,SMA)高于對照組，BMD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.022和0.001)。肺氣腫組患者的TC、HDL-C及ALB水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05，表1)。

表1 肺氣腫組與對照組間的一般資料、血生化指標和QCT參數(shù)的比較

2.肺氣腫人群中BMD正常組與BMD異常組之間的一般資料、血生化指標及QCT參數(shù)比較

BMD異常組患者的年齡顯著高于BMD正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；BMI及舒張壓低于BMD正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。血生化指標中，BMD異常組的TG、ALB低于BMD正常組，TC、HDL-C及LDL-C高于BMD正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05，表2)。

BMD異常組的LAA%高于BMD正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，且LAA%與BMD之間呈現(xiàn)較弱的負相關性(r=-0.283;P<0.001)，而肺氣腫分型在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.506，表2)。BMD異常組的SMA顯著低于BMD正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，而兩組間TFA、VFA及SFA的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05，表2)。

表2 一般資料、血生化指標、肺氣腫分型及程度、QCT參數(shù)在肺氣腫人群中BMD正常組與異常組間的比較

3.肺氣腫人群BMD異常的單因素Logistic回歸分析

高齡(P<0.001)、相對較低的BMI(P=0.002)和舒張壓(P=0.013)與BMD減低相關。高LAA%時BMD減低的風險更高(P<0.001)。此外，在血生化指標和QCT參數(shù)中，TC(P=0.049)、HDL-C(P<0.001)和LDL-C(P=0.020)是BMD異常的危險因素，而TG(P=0.011)、ALB(P=0.031)和SMA(P<0.001)則是其保護因素(表3)。

表3 肺氣腫人群BMD異常的單因素Logistic回歸分析

4.肺氣腫人群BMD異常的多因素Logistic回歸分析及預測模型的建立

將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡年齡(OR=1.087,95%CI:1.053～1.121,P<0.001)、TC (OR=1.735,95%CI:1.258～2.393,P=0.001)及LAA% (OR=1.056,95%CI:1.008～1.106,P=0.023)是BMD異常的危險因素，而BMI (OR=0.885,95%CI:0.787～0.995,P=0.042)及SMA (OR=0.992,95%CI:0.985～0.998,P=0.015)是BMD異常的保護因素。將上述因素所對應的加權系數(shù)乘積線性組合，得到每個研究對象BMD異常的危險得分Logit(P):Logit(P)=-3.280+0.083×年齡-0.122×BMI+0.551×TC+0.054×LAA%-0.008×SMA。預測模型的AUC為0.806(95%CI:0.755～0.858)，閾值為0.503時，敏感度為0.742，特異度為0.761(圖2)。

圖2 基于年齡、BMI、TC、LAA%、SMA建立的預測模型的ROC曲線。

討 論

骨質疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結構惡化為特征的全身性骨骼疾病，可導致骨折風險顯著增加[13]。然而骨質疏松癥的早期預防和治療未得到有效重視，這使得存在潛在骨折風險人群的生活質量大大減低。高齡、絕經女性雌激素水平減低、脂代謝異常均可對普通人群BMD產生不同程度影響[11,14]。相關研究表明，在引起肺功能異常的同時，肺氣腫可導致BMI減低[5]、脂肪和肌肉含量減少[5,15]、運動功能減退[5,7]等，這些改變均被證實會造成BMD異常。本研究結果顯示健康體檢CT發(fā)現(xiàn)肺氣腫的人群較對照組更消瘦(低BMI)，脂肪面積更少，但肌肉面積較高；同時年齡、BMI、TC、LAA%及SMA是肺氣腫人群BMD異常的獨立影響因子。

高齡是公認的骨質疏松危險因素，不論是伴有肺氣腫的COPD患者還是正常人群[6,11]，高齡都更多出現(xiàn)在BMD異?；颊咧小１狙芯拷Y果顯示肺氣腫人群中BMD異常組患者更年長，且年齡獨立影響B(tài)MD水平。老齡時期破骨細胞活性仍相對較高，而成骨細胞活性明顯減低，骨重建功能顯著衰退，骨代謝處于較低狀態(tài)[16]。

身體成分的改變是肺氣腫帶來的肺外表現(xiàn)之一。筆者發(fā)現(xiàn)肺氣腫人群尤其是BMD異常者BMI更低，高BMI是BMD異常的保護因素,這與多數(shù)對伴有肺氣腫的COPD患者的研究結果一致[5,6]。來源于脂肪組織的脂聯(lián)素可能在其中發(fā)揮作用：肺氣腫人群較高的血漿脂聯(lián)素水平可誘導成骨細胞增殖分化[17]，并間接刺激破骨細胞形成[18]，而后者的作用似乎更為顯著；同時，脂聯(lián)素水平與BMI呈負相關，其可增加組織對胰島素的敏感性，并抑制脂肪合成，從而降低血脂[19]。不難推測，肥胖人群BMI的增加可以預防骨質疏松癥。嚴重肺氣腫患者脂肪和肌肉含量均減少[15,20]，這可能是組織異常維持的表現(xiàn)[20]。高脂聯(lián)素水平可引起內臟脂肪含量減低[21]，這與本研究結果一致。同時，本研究結果還顯示肺氣腫組SMA較高，這可能意味著在肺氣腫較輕時機體的脂肪消耗可能先于肌肉。此外，本研究中BMD異常的肺氣腫人群SMA明顯減少，此時機體抵抗負荷和重力的Ⅰ型肌纖維萎縮[22]，可引起骨骼肌功能障礙、運動能力減退，從而增加骨折風險。

在血生化指標中，血脂和白蛋白參與機體基礎代謝，維持營養(yǎng)。然而，血脂與BMD之間的關系尚無定論，即使在正常人群中，兩者間的相互影響也可因年齡、性別、生活習慣的不同而有所差異[11,23]。本研究結果顯示僅TC及HDL-C在肺氣腫組與對照組之間的差異具有統(tǒng)計學意義，但肺氣腫組的血脂水平均隨BMD改變而有所不同，且TC是BMD異常的危險因素。肺氣腫可影響脂代謝，特別是在嚴重疾病階段，脂質底物的消耗以及炎癥因子水平升高對血脂水平影響顯著[24]。脂代謝和骨代謝的關系是復雜的:高脂血癥時骨皮質的脂質通透性受限從而影響骨細胞的代謝功能[25]；反之，成骨細胞也會產生和分泌各種形式的脂質，并可通過釋放代謝因子，引起脂蛋白的氧化反應[25]。脂蛋白是運輸脂溶性維生素D的載體，后者又可促進鈣鹽吸收及新骨形成。此外，在本研究中，ALB在肺氣腫人群尤其是BMD異常者中減低。目前尚無研究分析肺氣腫人群ALB與BMD的關系，ALB是否能影響肺氣腫人群的BMD，還有待進一步探索。

肺氣腫是COPD常見的表現(xiàn)形式之一，其程度與BMD呈負相關[5,6]。本研究發(fā)現(xiàn)，肺氣腫人群BMD輕微減低，LAA%與BMD具有弱負相關性，且能有效預測BMD異常。肺氣腫人群體內高水平的炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α與OPG/RANK/RANKL蛋白系統(tǒng)產生協(xié)同作用[6]，刺激破骨細胞分化[26]；同時，破骨細胞因子基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)等多種MMP也參與肺氣腫時的炎癥反應[27,28]。目前LAA%與BMD的負相關性基本取得較為統(tǒng)一的認識，但關于肺氣腫分型與BMD關系的研究甚少。最近一項對吸煙者的研究首次分析了肺氣腫分型與BMD的關系，發(fā)現(xiàn)了CLE對BMD獨特的影響作用[13]。本研究結果并不支持上述觀點。CLE是肺氣腫最常見的類型，與吸煙的關系最為密切[9,13]。本研究中尚存在部分非吸煙者，這可能在很大程度上會導致差異性結果的產生。

本研究存在一定局限性:首先，研究對象中男性占絕大多數(shù)，性別分布不均衡，因此筆者未針對不同性別具體分析，這可能使得某些影響女性BMD的因素被忽略;其次，本研究為單中心回顧性研究，結果僅能反映局部地區(qū)健康體檢CT發(fā)現(xiàn)肺氣腫人群的狀況。

綜上所述，年齡、BMI、TC、LAA%及SMA對健康體檢CT發(fā)現(xiàn)肺氣腫人群的BMD均有不同程度影響，基于上述因素建立的預測模型對評估BMD異常有一定價值。通過體檢時的健康評估，有利于早期發(fā)現(xiàn)尚未進展至COPD的肺氣腫患者BMD異常的情況，在配合積極預防并及時治療的基礎上，降低骨質疏松癥的發(fā)病率和骨折風險，提高生活質量。