張超鑫, 趙文, 顧騰輝, 辜進(jìn)成, 韓延杰, 張安然, 崔甜甜, 錢偉軍

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是最常見的兩種原發(fā)性腦腫瘤[1]，但兩者的治療策略有所不同，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是最大安全范圍將其切除和術(shù)后輔助放化療；但PCNSL由于生存效益差，術(shù)后惡化的風(fēng)險(xiǎn)高，一般不采用手術(shù)切除，多使用化學(xué)治療[2,3]。因此，術(shù)前鑒別GBM與PCNSL具有重要臨床意義。GBM和PCNSL可以根據(jù)其在MRI上的不同特征進(jìn)行鑒別。典型的PCNSL表現(xiàn)為無壞死的均勻增強(qiáng)，而典型的GBM表現(xiàn)為伴有出血和壞死的花環(huán)狀強(qiáng)化。然而，非典型的GBM表現(xiàn)為沒有或較少的壞死。GBM和PCNSL的MRI影像特征多變，且具有相似性，僅通過傳統(tǒng)的MRI影像特征很難將兩者區(qū)分開來[4]。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可以反映腫瘤細(xì)胞組織的水分子運(yùn)動(dòng)，質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)成像可以反映腫瘤組織的代謝情況。本研究通過對(duì)比腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)與瘤周水腫區(qū)的ADC值和MRS代謝物比值，旨在探討其鑒別GBM與PCNSL的價(jià)值，為臨床醫(yī)生的治療決策提供幫助。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性收集我院2013年6月至2020年12月經(jīng)手術(shù)病理確診為GBM(WHO Ⅳ級(jí))或PCNSL的潛在合格患者46例，包括29例GBM和17例PCNSL患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前14天內(nèi)進(jìn)行MRI平掃+增強(qiáng)和MRS檢查；②MRI圖像滿足后處理要求；③臨床病理資料完整；④術(shù)前未經(jīng)過任何放化療。2例GBM患者的MRI圖像運(yùn)動(dòng)偽影過大無法進(jìn)行后處理，2例PCNSL患者術(shù)前進(jìn)行了化療而被排除，最終納入42例患者，其中男26例，女16例，年齡范圍35～83歲，中位年齡55歲,包括27例GBM和15例PCNSL患者，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.檢查方法

MRI檢查采用GE OPTIMA MR 360 1.5T磁共振成像設(shè)備，常規(guī)MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR和T1WI增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù):T1WI序列，TR 1750 ms，TE 24 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)15，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1；T2WI掃描采用PROP序列，TR 18.9 ms，TE 3.2 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)15，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1；FLAIR序列，TR 8600 ms，TE 200 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)15，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1；T1WI增強(qiáng)掃描，TR 520 ms，TE 12.5 ms，視野300 mm×300 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)15，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)2；增強(qiáng)掃描對(duì)比劑選用Gd-DTPA注射液20 mL:5.74 g/支，劑量0.1 mmol/kg體重，靜脈推注后采用25 mL生理鹽水沖管。

DWI序列掃描參數(shù):TR 4312 ms，TE 90 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，層數(shù)15，視野300 mm×230 mm，矩陣256×256，b值取0、1000 s/mm2，激勵(lì)次數(shù)4。

MRS檢查采用單體素點(diǎn)分辨波(PRESS)序列，掃描參數(shù):TR 1500 ms，TE 144.0 ms，體素20 mm×20 mm×20 mm，激勵(lì)次數(shù)2，目標(biāo)體素分別置于病灶實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)。

3.圖像后處理

由兩位醫(yī)學(xué)影像科主治醫(yī)師對(duì)所有影像數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理，他們對(duì)患者的臨床病理信息均不知情，當(dāng)對(duì)后處理結(jié)果產(chǎn)生不一致意見時(shí)，由一名副主任醫(yī)師重新進(jìn)行后處理并確定最終結(jié)果。

DWI序列數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE MRI AW4.6后處理工作站生成ADC圖像，同時(shí)打開T1WI增強(qiáng)圖像、FLAIR圖像和ADC圖像，避開液化、壞死和囊變區(qū)，勾畫相應(yīng)的ADC腫瘤實(shí)性增強(qiáng)和瘤周水腫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。ROI直徑為0.7～1.2 cm，每例患者測(cè)量3次，選擇最低的ADC值，最終獲得腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的ADC值。

將MRS原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE MRI AW4.6后處理工作站，進(jìn)行時(shí)間域處理、傅里葉轉(zhuǎn)換、頻率域的處理和譜線定量計(jì)算，所有ROI測(cè)量置于病灶實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)，主要指標(biāo)包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)、膽堿(choline,Cho)和肌酸(creatine,Cr)，最終計(jì)算腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr代謝物比值(圖1、2)。

圖1 左額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤( Ⅳ級(jí))患者，男，56 歲。a) T1WI示病灶呈不均勻低信號(hào)(箭)； b) T2WI示病灶呈不均勻高信號(hào)(箭)； c) FLAIR示病灶呈稍高信號(hào)，局部壞死區(qū)呈低信號(hào)，周圍可見大片水腫帶(箭)； d) T1WI增強(qiáng)掃描示腫瘤實(shí)質(zhì)呈不規(guī)則形強(qiáng)化(箭)； e) DWI示腫瘤呈高信號(hào)，囊變區(qū)呈低信號(hào)(箭)； f) ADC圖示腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)呈低信號(hào)，水腫區(qū)呈稍高信號(hào)(箭)； g) 腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰降低，Cho/NAA=4.21，Cho/Cr=2.26，NAA/Cr=0.53； h) 腫瘤水腫區(qū)MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=1.52，Cho/Cr=1.96，NAA/Cr=1.29。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.GBM與PCNSL的瘤體、瘤周ADC值、1H-MRS代謝物比值比較

PCNSL組的腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC值(單位為×10-3mm2/s，ADC*)顯著低于GBM組(分別為0.75±0.27和0.99±0.22,P=0.005)；PCNSL組的瘤周水腫區(qū)ADC值(ADC#)顯著高于GBM組(分別為1.38±0.19和1.18±0.23，P=0.012)；GBM組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的Cho/NAA比值(Cho/NAA*)顯著高于PCNSL組(分別為3.36±1.23 和2.21±0.76，P=0.001)。GBM組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的NAA/Cr比值(NAA/Cr*)顯著低于PCNSL組(分別為0.64±0.17 和0.91±0.30，P=0.001)。GBM組瘤周水腫區(qū)的NAA/Cr比值(NAA/Cr#)顯著低于PCNSL組(分別為1.10±0.28和1.27±0.16，P=0.038)。瘤周水腫區(qū)的Cho/NAA比值(Cho/NAA#)、腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的Cho/Cr比值(Cho/Cr*)、腫瘤水腫區(qū)的Cho/Cr比值(Cho/Cr#)在GBM組與PCNSL組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05，表1、圖3)。

2.腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)、瘤周水腫區(qū)ADC值和1H-MRS代謝物比值對(duì)GBM與PCNSL的鑒別診斷效能

基于ADC值的ROC曲線分析結(jié)果表明腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC值(ADC*)較瘤周水腫區(qū)ADC值(ADC#)鑒別診斷GBM與PCNSL的效能更佳，AUC、敏感度、特異度和截?cái)嘀捣謩e為0.762、88.9%、73.3%和>0.72；基于MRS代謝物比值的ROC曲線分析結(jié)果表明腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)Cho/NAA比值(Cho/NAA*)是鑒別GBM與PCNSL的最優(yōu)參數(shù)，AUC、敏感度、特異度和截?cái)嘀捣謩e為0.820、92.6%、60.0%和>2.28(表2、圖4)。

表1 GBM與PCNSL腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的ADC值和1H-MRS代謝物比值比較

表2 腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的ADC值和1H-MRS代謝物比值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能

圖2 左側(cè)腦室體旁彌漫大B淋巴瘤患者，女，45歲。a)T1WI示病灶呈不均勻低信號(hào)(箭)；b)T2WI示病灶呈不均勻稍高信號(hào)(箭)；c)FLAIR示病灶呈稍低信號(hào)，周圍可見大片水腫帶(箭)；d)T1WI增強(qiáng)掃描示腫瘤實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化(箭)；e)DWI示腫瘤呈稍高信號(hào)，周圍水腫呈等信號(hào)(箭)；f)ADC圖示腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)呈低信號(hào)，水腫區(qū)呈稍高信號(hào)(箭)；g)腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA峰和Cr峰略低，Cho/NAA=2.44，Cho/Cr=2.95，NAA/Cr=1.21；h)腫瘤水腫區(qū)MRS圖像，Cho峰顯著升高，NAA 峰和Cr 峰略低，Cho/NAA=1.32，Cho/Cr=1.40，NAA/Cr=1.06。

討 論

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)上皮細(xì)胞，高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma,HGG)通常血管生成因子高表達(dá)，促進(jìn)大量腫瘤新生血管生成，局部腫瘤血流量增加，生長(zhǎng)速度快，瘤體多發(fā)生壞死、囊變和出血，典型的MRI表現(xiàn)為不均勻“花環(huán)狀”強(qiáng)化。PCNSL起源于腦血管周圍間隙的單核吞噬系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞以血管間隙為中心緊密排列，缺乏新生血管，為乏血供腫瘤，較少發(fā)生壞死、囊變及和出血，典型的MRI表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)相對(duì)均勻強(qiáng)化的腫塊[5]。常規(guī)MRI形態(tài)學(xué)特征能夠區(qū)分多數(shù)典型的GBM與PCNSL。然而，免疫缺陷的PCNSL由于腫瘤發(fā)生壞死經(jīng)?？梢杂^察到不規(guī)則的邊緣強(qiáng)化、壞死和出血[6,7]，這使得常規(guī)形態(tài)學(xué)MRI區(qū)分PCNSL與GBM具有挑戰(zhàn)性。前期研究表明功能MRI能夠通過判斷分子運(yùn)動(dòng)和組織代謝為鑒別PCNSL與GBM提供更多重要信息[6, 8-11],但目前研究大多僅基于腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)進(jìn)行功能MRI定量參數(shù)分析，有研究表明瘤周水腫區(qū)MRI功能成像參數(shù)也能反映腫瘤生物學(xué)行為[12]，這可能有助于提升功能MRI鑒別PCNSL與GBM的效能。因此，本研究旨在探討基于腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的ADC值和MRS代謝物比值鑒別診斷PCNSL與GBM的價(jià)值。

圖3 GBM組和PCNSL組各參數(shù)的箱式散點(diǎn)圖。a)腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC值；b)瘤周水腫區(qū)ADC值；c)腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)Cho/NAA比值；d)腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū) NAA/Cr比值；e)瘤周水腫區(qū)NAA/Cr比值。 圖4 腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)(*)、瘤周水腫區(qū)(#)ADC值和MRS代謝物比值鑒別診斷GBM與PCNSL的ROC曲線。腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū) ADC值(ADC*)為紅色實(shí)線，瘤周水腫區(qū)ADC值(ADC#)為綠色實(shí)線，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)Cho/NAA比值(Cho/NAA*)為藍(lán)色實(shí)線，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)NAA/Cr比值(NAA/Cr*)為黃色實(shí)線，瘤周水腫區(qū)NAA/Cr比值(NAA/Cr#)為紫色實(shí)線。

DWI是一種MR功能成像，它用于測(cè)量水分子在組織中的布朗運(yùn)動(dòng)[13]，受到膜和髓鞘纖維束的影響，DWI的ADC值可以反映水分子的運(yùn)動(dòng)速度。前期研究表明，ADC值與腫瘤細(xì)胞密度呈反比，PCNSL腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的最低ADC值低于GBM[9]。這可能與PCNSL較高的細(xì)胞密度和核質(zhì)比有關(guān)，這些組織學(xué)特征可能會(huì)限制水分子在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)空間中的擴(kuò)散，從而導(dǎo)致ADC值的降低[10]。但PCNSL瘤周水腫區(qū)細(xì)胞的排列較GBM疏松，ADC值相對(duì)較高[12]。在本研究中，GBM組與PCNSL組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)(分別為0.99±0.22和0.75±0.27)和瘤周水腫區(qū)(分別為1.18±0.23和1.38±0.19)的ADC值(單位為×10-3mm2/s)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.005和0.012)，與前期研究報(bào)道一致[8,10,12]。在兩個(gè)參數(shù)中，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能最優(yōu)，AUC、敏感度和特異度分別為0.762、88.9%和73.3%。有研究認(rèn)為，盡管PCNSL的ADC值低于GBM，但獨(dú)立應(yīng)用ADC值指標(biāo)鑒別兩者的AUC值較低[6]，原因可能是PCNSL與GBM的ADC值有部分重疊，使得鑒別診斷準(zhǔn)確性減低，AUC值僅達(dá)到了0.727。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DWI聯(lián)合其他MRI參數(shù)能夠提高鑒別診斷PCNSL與GBM的效能。Lu等[14]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用對(duì)比劑容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(the volume transfer constant,Ktrans)聯(lián)合DWI中的rADC指標(biāo)能夠鑒別PCNSL與GBM，AUC達(dá)到0.930；Ktrans是動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging,DCE-MRI)的重要指標(biāo)之一，他們研究發(fā)現(xiàn)Ktrans是鑒別兩者最有效的指標(biāo)。病理學(xué)上，PCNSL的血管壁被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)并大量破壞，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮破裂，甚至血管腔和基底膜之間的內(nèi)皮消失，而GBM內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖，血管的基底膜也是完整的[15]；這些病理發(fā)現(xiàn)表明PCNSL血腦屏障受到巨大破壞，導(dǎo)致PCNSL的Ktrans值較GBM更高。

1H-MRS是一種基于細(xì)胞代謝的非侵入性MR成像技術(shù),它可以提供有關(guān)組織樣本的體素或體積元素的生化特征信息，通過定量Cho、Cr和NAA等代謝物水平來實(shí)現(xiàn)定量化特征，這些代謝物比值根據(jù)組織成分而有所差異。Cho是細(xì)胞膜的成分，其信號(hào)在腫瘤中被放大，這表明這些異常細(xì)胞中增加了膜合成；NAA是一種神經(jīng)元標(biāo)志物，腦功能障礙會(huì)導(dǎo)致其水平下降；Cr在正常和疾病狀態(tài)下均為一種穩(wěn)定代謝物，其一般作為其他代謝物的參考基線[16]。PCNSL和HGG腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的腫瘤細(xì)胞增生活躍，正常神經(jīng)元損傷減少、神經(jīng)元功能減退，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能和能量代謝增強(qiáng)，因此腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的Cho峰明顯升高，NAA峰和Cr峰降低，最終導(dǎo)致Cho/Cr峰、Cho/NAA峰升高，NAA/Cr峰降低[11]。本研究發(fā)現(xiàn)GBM組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的Cho/NAA比值高于PCNSL組(分別為3.36±1.23和2.21±0.76，P=0.001)，而GBM組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)(分別為0.64±0.17和0.91±0.30)和瘤周水腫區(qū)(分別為1.10±0.28 和1.27±0.16)的NAA/Cr比值低于PCNSL組(P值均<0.05)，與前期研究結(jié)果一致[11]。盡管GBM組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的Cho/Cr比值低于PCNSL組(分別為2.86±1.02和4.08±2.12),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.125)。腫瘤病變會(huì)導(dǎo)致Cr不同程度減低，這與能量的耗竭和缺血有關(guān)。GBM新生血管較多，腫瘤實(shí)質(zhì)血供豐富，而PCNSL 是乏血供腫瘤，細(xì)胞能量代謝升高，因此GBM的Cr下降程度沒有PCNSL明顯。Cho與細(xì)胞膜磷脂代謝相關(guān)，PCNSL腫瘤細(xì)胞排列緊密，膜磷脂轉(zhuǎn)換活躍，因此Cho升高較明顯；盡管GBM的Cho亦升高，但是升高幅度有一定限度，因?yàn)镚BM內(nèi)部易發(fā)生壞死、囊變，因此GBM的Cho/Cr比值低于PCNSL。雖然NAA峰在GBM和PCNSL中均出現(xiàn)下降或缺失，但Cr峰在PCNSL的更明顯下降導(dǎo)致HGG的NAA/Cr比值小于PCNSL。由于GBM的壞死、囊變較PCNSL更多見，NAA下降更明顯，導(dǎo)致GBM 的Cho/NAA 比值明顯高于PCNSL[5]。本研究ROC分析結(jié)果顯示MRS參數(shù)以腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)Cho/NAA比值鑒別診斷GBM與PCNSL的效能最優(yōu)，AUC、敏感度和特異度分別為0.820、92.6%和60%。有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用ADC值和MRS鑒別診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤與PCNSL的AUC提升至0.93[5]，這表明多模態(tài)MRI在兩者鑒別診斷方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

本研究存在以下局限性:①本研究為單中心研究，樣本量較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚；②本研究選擇的高級(jí)MRI模態(tài)僅應(yīng)用了DWI和MRS進(jìn)行對(duì)比研究。

近年來，多模態(tài)功能MRI被廣泛用于區(qū)分腦腫瘤類型，隨著分析軟件的更新，多模態(tài)功能MRI成為鑒別腦腫瘤有巨大潛力的臨床工具之一。本研究結(jié)果表明，腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)和瘤周水腫區(qū)的ADC值和MRS代謝物比值能夠有效鑒別GBM與PCNSL，可為臨床醫(yī)生制定治療策略提供幫助。