黃愛娜，陸健，曾蒙蘇， 周國(guó)鋒，張學(xué)琴，張濤，顧紅梅，馮峰

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinomas，HAC)為形態(tài)學(xué)上類似肝細(xì)胞癌的肝外腫瘤，預(yù)后較差。由Ishikura等[1]首次報(bào)道，病灶位于胃中。HAC是一種特殊類型的腺癌，臨床上非常少見，原發(fā)于肝外，而形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)特征卻與肝細(xì)胞癌相似。HAC可發(fā)生于全身不同組織器官，最常見發(fā)病部位是胃(63%)[2]，近年來對(duì)發(fā)生于胃的HAC了解與認(rèn)知較深[3-5]，但因胃外HAC更為罕見，多為個(gè)案報(bào)道，導(dǎo)致對(duì)患者的臨床及影像學(xué)特征認(rèn)識(shí)不足。本研究回顧性分析9例胃外HAC患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，旨在提高對(duì)胃外HAC的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

材料與方法

1.病例資料

搜集2014年12月至2021年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的9例胃外肝樣腺癌患者，回顧性分析其臨床及影像資料。9例患者中男6例，女3例，發(fā)病年齡32～69歲，平均年齡(56.2±14.1)歲。

2.檢查方法

9例患者中6例行CT平掃及增強(qiáng)檢查，2例行MRI平掃及增強(qiáng)檢查，1例同時(shí)行CT及MRI檢查。

3.圖像分析

由2位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)臨床及影像資料進(jìn)行分析，若意見不一致時(shí)共同商量以達(dá)成一致。分析內(nèi)容包括患者的性別、年齡、肝炎病史、治療前血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、免疫組化AFP、病灶部位、大小、形態(tài)、強(qiáng)化程度及方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，總結(jié)其臨床及影像學(xué)特征。

結(jié) 果

1.臨床資料

9例胃外肝樣腺癌發(fā)病部位分別為肺3 例(右肺2例、左肺1例)、膽囊2例(底部1例、體部1例)、胰腺1例、小腸1例、結(jié)腸1例、腹腔1例(表1)。9例患者均無肝炎病史。7例治療前血清AFP不同程度升高，免疫組化AFP 7例陽性表達(dá)。

表1 9例胃外HAC患者的臨床資料

2.影像學(xué)表現(xiàn)

肺肝樣腺癌：3例肺HAC發(fā)病部位為右肺2例(1例下葉，1例上葉)、左肺1例(下葉)，大小范圍為5.6 cm×3.2 cm～6.0 cm×4.8 cm，形態(tài)為類圓形或不規(guī)則形，病灶緊鄰胸膜，邊緣不光整，1例內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化，周圍肺組織見炎癥及不張。3例增強(qiáng)掃描均呈不均勻強(qiáng)化(圖1)，內(nèi)見壞死，2例動(dòng)脈期呈中度強(qiáng)化，其中1例靜脈期強(qiáng)化輕度減弱(平掃44.1 HU，動(dòng)脈期95.2 HU，靜脈期74.0 HU)，1例為延遲強(qiáng)化(平掃39.6 HU，動(dòng)脈期60.2 HU，靜脈期62.4 HU)；另1例未行多期增強(qiáng)檢查者表現(xiàn)為中度強(qiáng)化(平掃37 HU，增強(qiáng)后60 HU)。3例均有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3例均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

膽囊肝樣腺癌：1例膽囊HAC表現(xiàn)為膽囊體部不規(guī)則腫塊(圖2)，大小為3.0 cm×2.5 cm，T1WI呈混雜信號(hào)，局部見少許高信號(hào)，T2WI呈等信號(hào)，DWI呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈不均勻中度延遲強(qiáng)化，局部與鄰近肝實(shí)質(zhì)境界不清。另1例膽囊HAC表現(xiàn)為膽囊底部不規(guī)則腫塊(圖3)，大小為2.0 cm×1.5 cm，呈不均勻中度延遲強(qiáng)化，局部與鄰近肝實(shí)質(zhì)境界不清，周圍肝組織見范圍約15.0 cm×7.0 cm的分葉狀腫塊，T1WI以低信號(hào)為主，內(nèi)見少許高信號(hào)，T2WI呈混雜信號(hào)，部分呈高信號(hào)，部分呈等信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化方式類似HCC。2例膽囊HAC均無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 左肺下葉HAC患者。a)CT肺窗橫軸面示左肺下葉腫塊，邊緣不光整；b)CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期縱隔窗橫軸面示病灶呈不均勻中等強(qiáng)化，緊鄰胸膜。 圖2 膽囊HAC患者，T2WI橫軸面示膽囊腔內(nèi)不規(guī)則等信號(hào)。 圖3 膽囊HAC患者，T1WI增強(qiáng)掃描冠狀面示膽囊底部不規(guī)則腫塊，呈不均勻強(qiáng)化，與肝實(shí)質(zhì)境界不清，鄰近肝實(shí)質(zhì)見不規(guī)則腫塊。 圖4 胰腺HAC患者。a)T1WI平掃橫軸面示胰尾類圓形等低信號(hào)腫塊；b)T1WI增強(qiáng)掃描橫軸面示病灶呈不均勻強(qiáng)化，與胰腺境界不清，侵犯脾動(dòng)脈。

胰腺肝樣腺癌：1例胰腺HAC同時(shí)行CT平掃+增強(qiáng)及MRI平掃+增強(qiáng)檢查(圖4)。CT平掃表現(xiàn)為軟組織密度類圓形腫塊，大小為5.0 cm×4.5 cm，CT值為41.4 HU，動(dòng)脈期CT值為73.3 HU，門脈期CT值為77.6 HU，延遲期為78.6 HU，脾動(dòng)脈受侵犯。病灶T1WI呈等低信號(hào)，T2WI呈以等信號(hào)為主的混雜信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻延遲強(qiáng)化，并見分隔及包膜延遲強(qiáng)化，病灶局部與胰腺境界不清，脾動(dòng)脈受侵犯。

小腸肝樣腺癌：1例小腸HAC發(fā)生于回腸末端(圖5)，表現(xiàn)為腸壁不均勻增厚，增強(qiáng)后不均勻中度強(qiáng)化，平掃CT值40.0 HU，增強(qiáng)后84.9 HU，漿膜面不光整，鄰近腹腔內(nèi)腸旁見腫大淋巴結(jié)，肝臟有多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，表現(xiàn)為類圓形低密度灶，增強(qiáng)后環(huán)形強(qiáng)化，較大一枚長(zhǎng)徑約2.4 cm。

結(jié)腸肝樣腺癌：1例結(jié)腸HAC發(fā)生于乙狀結(jié)腸，表現(xiàn)為乙狀結(jié)腸外生性腫塊(圖6)，表面有潰瘍形成，平掃表現(xiàn)為軟組織密度，CT值約44.1 HU，內(nèi)點(diǎn)狀鈣化，呈不均勻延遲強(qiáng)化，動(dòng)脈期CT值約72.8 HU，平衡期約73.6 HU，與鄰近脂肪組織境界不清。肝臟可見多發(fā)類圓形低密度灶，較大一枚長(zhǎng)徑約7.3 cm，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈以等信號(hào)為主的混雜信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈環(huán)形強(qiáng)化，并進(jìn)一步不均勻延遲強(qiáng)化。

腹腔肝樣腺癌：1例腹腔HAC表現(xiàn)為脾胃間隙見大小為7.3 cm×5.5 cm的類圓形分葉狀腫塊(圖7)，平掃表現(xiàn)為軟組織密度，增強(qiáng)后呈不均勻中度延遲強(qiáng)化，病灶邊緣不光整，周圍見索條影，腹腔內(nèi)及腸系膜見多發(fā)較小軟組織密度影(表2)。

表2 9例胃外HAC的影像學(xué)表現(xiàn)

圖5 小腸HAC患者。a)CT增強(qiáng)掃描橫軸面示回腸末端管壁不均勻增厚，呈不均勻強(qiáng)化；b)鏡下示肝細(xì)胞樣分化區(qū)域，血竇豐富，腫瘤組織呈腺樣、條索狀排列(×100,HE)；c)鏡下示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，胞漿嗜酸性或透亮，核大深染，核分裂多見(×200,HE)；d)腫瘤細(xì)胞AFP陽性表達(dá)(×200,AFP免疫組化染色)。圖6 結(jié)腸HAC患者。a)CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期橫軸面示乙狀結(jié)腸旁類圓形腫塊，內(nèi)見鈣化,呈不均勻中度強(qiáng)化；b)CT增強(qiáng)掃描門脈期橫軸面示病灶呈不均勻延遲強(qiáng)化，內(nèi)部壞死顯示更清晰。 圖7 腹腔HAC患者。a)CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期橫軸面示脾胃間隙類圓形腫塊，呈不均勻中度強(qiáng)化；b)CT增強(qiáng)掃描門脈期橫軸面示病灶呈不均勻延遲強(qiáng)化，內(nèi)見不規(guī)則壞死。

討 論

肝樣腺癌最常見的發(fā)病部位是胃(63%)，其次為卵巢(10%)、肺(5%)、膽囊(4%)、胰腺(4%)和子宮(4%)[2]，也有報(bào)道發(fā)生于直腸[6]。Ishikura等1990年首次提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型的腺泡或乳頭狀腺癌的存在；②與肝細(xì)胞癌相似并產(chǎn)生AFP的癌成分的存在。Haninger等[7]研究了5例肺HAC，發(fā)現(xiàn)2例病理上呈純肝樣形態(tài)的AFP陰性病例。2013年Haninger等對(duì)Ishikura標(biāo)準(zhǔn)做出修訂：①腫瘤可以是純肝樣腺癌或伴有典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌等成分；②AFP及其他肝細(xì)胞分化標(biāo)記物的表達(dá)對(duì)于診斷肝樣腺癌不是必須的；③具有肝細(xì)胞癌形態(tài)特征但不產(chǎn)生AFP的腺癌稱為AFP陰性的肝樣腺癌。本研究共納入9例發(fā)生在胃外的肝樣腺癌，其中肺3例、膽囊2例以及胰腺、小腸、結(jié)腸、腹腔各1例。

肝樣腺癌病因不明確，臨床癥狀無特異性，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已有轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是淋巴結(jié)(57.5%)，其次是肝(46.3%)和肺(3.4%)。臨床可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，也可以是以轉(zhuǎn)移灶首診[8]。本組病例臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位不同而有所不同，患者表現(xiàn)為消瘦、便血伴臍周痛、上腹部不適或腹痛、咳嗽咳痰等。本組1例因體檢AFP升高就診，1例因影像檢查偶然發(fā)現(xiàn)。

病理組織學(xué)是診斷肝樣腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，主要依據(jù)是形態(tài)學(xué)上存在肝樣分化區(qū)。HAC可同時(shí)存在肝樣分化區(qū)和普通腺癌區(qū)，少數(shù)為純肝樣分化區(qū)。肝樣分化區(qū)與典型肝細(xì)胞癌類似，腫瘤細(xì)胞大、多角形，呈髓樣或梁索樣，間質(zhì)富含毛細(xì)血管和血竇；普通腺癌區(qū)呈不同分化程度的管狀腺癌或乳頭狀腺癌[8]。HAC與肝細(xì)胞癌的免疫組化染色也有相似之處，如均可AFP高表達(dá)，也可表達(dá)其它肝細(xì)胞癌特異性標(biāo)志物，如Heptocyte是相對(duì)特異性的肝細(xì)胞標(biāo)志物，在肝樣腺癌中較肝細(xì)胞癌表達(dá)稍低(38.1%)[9]。HAC與組織病理學(xué)上AFP陽性表達(dá)和/或血清AFP升高有關(guān)，但并非所有HAC均產(chǎn)生AFP[10]。本組7例治療前血清AFP升高，最高AFP為43440.0 ng/mL，其中6例免疫組化AFP陽性表達(dá)，1例免疫組化未檢測(cè)出，可能與該例為穿刺取得病理有關(guān)。另外2例治療前血清AFP為陰性，其中1例AFP免疫組化表達(dá)為陰性，另1例未檢測(cè)出，因而推測(cè)治療前血清AFP水平可能與免疫組化癌細(xì)胞表達(dá)AFP相關(guān)，如免疫組化AFP陽性表達(dá)，一般血清AFP水平會(huì)增高。

近年來有關(guān)胃肝樣腺癌的報(bào)道逐漸增多，但發(fā)生在胃外的肝樣腺癌以個(gè)案報(bào)道居多，影像相關(guān)報(bào)道更少。本組9例胃外HAC盡管發(fā)生部位不同，但影像表現(xiàn)有一定的共同性。HAC通常體積較大，增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化，多有壞死，大部分動(dòng)脈期呈中度強(qiáng)化，并可見延遲強(qiáng)化，這與胃HAC的強(qiáng)化表現(xiàn)相似[3-5]，其它影像表現(xiàn)可因發(fā)病部位不同而有一定的差異性。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)總結(jié)肺HAC的影像學(xué)特點(diǎn)如下：腫瘤發(fā)生部位以肺上葉占多數(shù)，與肋胸膜或縱隔胸膜相鄰，前者常附著于胸壁，而旁縱隔HAC易侵犯同側(cè)縱隔結(jié)構(gòu)(包括氣管和食管)[10-12]；Sun等[10]發(fā)現(xiàn)腫塊大小從1.0 cm到20.0 cm不等，與原發(fā)灶的位置有關(guān)，腫塊多不均質(zhì)，內(nèi)可見壞死區(qū)，這與Wu等[13]的報(bào)道一致，CT增強(qiáng)后表現(xiàn)為輕度至中度不均勻強(qiáng)化，壞死區(qū)域顯示更清晰。本組報(bào)道3例肺HAC，1例發(fā)生于上葉，2例發(fā)生于下葉，3例HAC均呈不均勻強(qiáng)化，其中2例為動(dòng)脈期不均勻中等強(qiáng)化。3例均有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。影像學(xué)評(píng)估對(duì)肺HAC的治療方案選擇有一定作用，它能夠檢測(cè)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并有助于評(píng)估臨床分期。與產(chǎn)AFP的肺腫瘤的鑒別診斷包括肺內(nèi)胚竇瘤和乳頭狀腺癌，但HAC是產(chǎn)AFP的肺癌的主要組織學(xué)類型，其他類型發(fā)生率較低，另外要與肺轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌鑒別，由于肝細(xì)胞癌的最常見肝外轉(zhuǎn)移部位為肺組織，但影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟無占位則可排除肝癌轉(zhuǎn)移[14]。

發(fā)生于膽囊、胰腺、小腸、結(jié)腸及腹腔的HAC在文獻(xiàn)中多為個(gè)案報(bào)道，臨床上對(duì)發(fā)生于這些部位的HAC的診斷經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累。膽囊HAC可表現(xiàn)為膽囊腔內(nèi)帶蒂腫塊[15]，或膽囊內(nèi)實(shí)性腫塊侵犯肝臟[16]，Devi等[17]報(bào)道1例發(fā)生于43歲男性的膽囊HAC，表現(xiàn)為膽囊區(qū)不規(guī)則腫塊，界限不清，與鄰近肝實(shí)質(zhì)境界不清，并有肝轉(zhuǎn)移灶。本組2例膽囊HAC均表現(xiàn)為膽囊體部或底部不規(guī)則腫塊，其中1例侵犯周圍肝組織呈分葉狀腫塊。本組1例胰尾HAC腫塊表現(xiàn)為不均勻延遲強(qiáng)化，侵犯胰腺及脾動(dòng)脈，與Dogeas等[18]等報(bào)道的1例胰頭HAC表現(xiàn)類似。腸道HAC是一種非常罕見的腸道惡性腫瘤，Zeng等[19]總結(jié)報(bào)道腸道HAC的特點(diǎn)如下：大多數(shù)患者血清AFP升高,以男性多見，結(jié)腸好發(fā)，可伴有炎癥性腸?。谎芮址?、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見。本組報(bào)道的1例小腸及結(jié)腸HAC均有腸旁淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處肝轉(zhuǎn)移。腹膜及腹腔HAC可表現(xiàn)為孤立性腫塊或播散性結(jié)節(jié)，本組報(bào)道1例脾胃間隙HAC，與Lucas等[20]報(bào)道1例發(fā)生于64歲女性的HAC的腫塊部位相同，表現(xiàn)為脾胃間隙間不規(guī)則腫塊，與脾臟境界不清。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HAC影像學(xué)特征的認(rèn)識(shí)正在不斷發(fā)展，并可能在未來提示與預(yù)后的關(guān)系。目前尚無治療HAC的標(biāo)準(zhǔn)指南，通常早期進(jìn)行手術(shù)切除，晚期進(jìn)行姑息性鉑類化療和放療，近年來靶向治療和免疫治療也逐漸應(yīng)用于HAC。

綜上所述，肝樣腺癌為罕見的肝外腫瘤，中老年男性好發(fā)，除胃為最常見發(fā)生部位外，還可發(fā)生于胃外器官，如肺、膽囊、胰腺、子宮、卵巢、腹腔等不同部位，肺肝樣腺癌的影像學(xué)特點(diǎn)為好發(fā)于肺內(nèi)緊鄰胸膜的孤立性病灶，呈不均勻強(qiáng)化的腫塊，動(dòng)脈期中度強(qiáng)化并延遲強(qiáng)化。其它胃外部位的肝樣腺癌多表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化的孤立性腫塊；腫瘤惡性程度高，預(yù)后差，有極高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，臨床上結(jié)合血清AFP升高對(duì)診斷有較高價(jià)值，最終確診仍依靠病理組織學(xué)檢查。