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        乳腺癌微環(huán)境中CXC趨化因子治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志物的綜合生物信息學(xué)分析

        2022-09-20 09:18:00李瑾畢志金李楊
        生物化工 2022年4期
        關(guān)鍵詞:信息學(xué)趨化因子標(biāo)志物

        李瑾,畢志金,李楊

        (西南醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)信息與工程學(xué)院,四川瀘州 646000)

        乳腺癌(Breast Cancer,BC)是世界上女性發(fā)病率最高的癌癥,每年在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)近170萬例新病例[1]。由于在診斷和治療方面取得了顯著進(jìn)步,在醫(yī)學(xué)研究充分的地區(qū),乳腺癌患者的存活率有所提高[2]。盡管乳腺癌的治療和診斷方法取得了進(jìn)展,但由于對(duì)化療和轉(zhuǎn)移的耐藥性,一些患者的預(yù)后仍然很差。因此,確定更好的治療和預(yù)后生物標(biāo)志物對(duì)于乳腺癌診療極為重要。

        調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展的免疫機(jī)制是一個(gè)有吸引力的領(lǐng)域,多年來一直是深入研究的重點(diǎn)。趨化因子是一個(gè)細(xì)胞因子家族,由腫瘤細(xì)胞、白細(xì)胞、免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞類型分泌,可調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。所有趨化因子可根據(jù)其半胱氨酸(C)殘基序列分為四大類:CXC趨化因子、CC趨化因子、C趨化因子和CX3C趨化因子,其中X代表任何氨基酸。炎癥趨化因子通常由有害刺激物誘導(dǎo),例如感染或細(xì)胞損傷,而穩(wěn)態(tài)趨化因子在正常免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中組成性表達(dá)。除了以介導(dǎo)趨化性而聞名之外,大多數(shù)趨化因子還表現(xiàn)出與細(xì)胞增殖和存活以及刺激或抑制血管生成相關(guān)的各種附加功能。其中,CXC趨化因子在腫瘤血管生成、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。

        在本研究中,基于幾個(gè)大型公共數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)臨床病理學(xué)和生存數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的生物信息學(xué)分析,闡明整個(gè)CXC家族在乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值。

        1 使用工具

        本研究使用了若干在線數(shù)據(jù)庫(kù)和在線工具。利用 UALCAN(http://ualcan.path.uab.edu/index.html)進(jìn)行CXC趨化因子表達(dá)差異分析,利用Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)(https://kmplot.com/analysis/)進(jìn)行CXC趨化因子總體生存期分析,利用CBioPortal(https://www.cbioportal.org/)分析CXC趨化因子在乳腺癌患者中的基因改變率,利用Metascape(https://metascape.org/gp/index.html)分析CXC趨化因子的通路和功能富集,利用GEPIA(http://gepia.cancer-pku.cn/)分析CXC趨化因子與腫瘤分期的相關(guān)性[4-6]。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 乳腺癌患者CXC趨化因子表達(dá)異常

        利用UALCAN數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定16個(gè)CXC趨化因子(CXCL1至CXCL17,無CXCL15)的表達(dá)情況。圖1展示了16個(gè)CXC趨化因子在20種癌癥中的轉(zhuǎn)錄水平,并將其與正常樣本進(jìn)行比較,其中CXCL8無表達(dá)量。閾值指標(biāo)分別為P≤1×10-4,F(xiàn)old Change≥2,Gene Rank≥Top 10%。不同類型的癌癥與相應(yīng)的正常組織相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05),其中mRNA高表達(dá)組用紅色表示,低表達(dá)組用藍(lán)色表示。在多個(gè)數(shù)據(jù)集的乳腺癌樣本中,CXCL9/10/11/13/17的mRNA表達(dá)顯著上調(diào),而CXCL1/2/4/5/7的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)。

        圖1 CXC趨化因子的mRNA表達(dá)水平

        2.2 乳腺癌患者CXC趨化因子的功能富集分析

        利用GEPIA和Metascape分析乳腺癌患者中差異表達(dá)的CXCL1/2/4/5/7/9/10/11/13和CXCL17的功能、通路富集。如圖2所示,基因功能主要富集在CXCR趨化因子受體結(jié)合(CXCR chemokine receptor binding)、髓系白細(xì)胞遷移(myeloid leukocyte migration)、CXCR3趨化因子受體結(jié)合(CXCR3 chemokine receptor binding)、肝素結(jié)合(heparin binding);KEGG通路主要富集在IL-17信號(hào)通路(IL-17 signaling pathway)。

        圖2 GO和KEGG富集結(jié)果

        2.3 乳腺癌患者CXC趨化因子的基因改變分析

        利用CBioPortal分析差異表達(dá)趨化因子CXCL1/2/4/5/7/9/10/11/13和CXCL17在乳腺癌患者中的基因改變率,其中CbioPortal中的CXCL4和CXCL7分別用PF4和PPBP表示。如圖3所示,這些差異表達(dá)的CXC趨化因子均發(fā)生了不同比例的突變,其中CXCL2/5/10突變率最高,均達(dá)到5%;CXCL4突變率最低,為1%。

        圖3 基因突變率

        2.4 CXC趨化因子在乳腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值

        通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)探討了乳腺癌中CXC趨化因子改變的預(yù)后價(jià)值,與總體生存期顯著相關(guān)的趨化因子共9個(gè),其總生存期(Overall Survival,OS)曲線如圖4所示。數(shù)據(jù)表明,CXCL9、CXCL11、CXCL12、CXCL13和CXCL17高表達(dá)的乳腺癌患者與長(zhǎng)期OS顯著相關(guān);CXCL1、CXCL10、CXCL14和CXCL16的低表達(dá)也與較長(zhǎng)的OS相關(guān)。與上一步差異表達(dá)篩選出的基因求交集,發(fā)現(xiàn)CXCL1、CXCL9、CXCL11、CXCL13和CXCL17可以作為乳腺癌的潛在預(yù)后標(biāo)志物。

        圖4 9個(gè)與乳腺癌患者總體生存率顯著相關(guān)的CXC趨化因子OS曲線

        2.5 差異表達(dá)趨化因子與分期的關(guān)系

        在GEPIA中評(píng)估了差異CXC趨化因子的表達(dá)與乳腺癌患者病理分期之間的相關(guān)性,如圖5所示,CXC1(P=0.006)、CXCL2(P=0.002)、CXCL5(P=0.007)、CXC13(P=0.010)的表達(dá)量在5個(gè)乳腺癌病理分期中有顯著性差異,表明這些CXC趨化因子在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。與篩選出的差異基因求交集,認(rèn)為CXCL1、CXCL2、CXCL5和CXCL13可以作為乳腺癌的潛在分期標(biāo)志物。

        圖6 4個(gè)與腫瘤分期顯著相關(guān)的CXC趨化因子

        3 結(jié)論

        本文使用UALCAN、Kaplan-Meier Plotter、CBio-Portal、Metascape和GEPIA對(duì)CXC趨化因子進(jìn)行了綜合性生物信息學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在乳腺癌患者中CXCL9/10/11/13/17的mRNA表達(dá)水平升高,而CXCL1/2/4/5/7的mRNA表達(dá)水平較非腫瘤組織低。KaplanMeier分析顯示,CXCL9/11/12/13/17高表達(dá)及CXCL1/14/16低表達(dá)與較長(zhǎng)的OS相關(guān)。CXCL1/2/5/13的表達(dá)量在乳腺癌病理分期中有顯著差異。綜合生物信息學(xué)分析表明,與其他CXC趨化因子相比,CXCL1/9/11/13/17可能是乳腺癌患者的潛在預(yù)后標(biāo)志物,CXCL1/2/5/13可以作為乳腺癌的潛在分期標(biāo)志物。

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