雙相障礙混合狀態(tài)(Mixed States)現(xiàn)代意義上的描述起源于19世紀(jì)，Kraepelin和Weygandt是最早系統(tǒng)描述混合狀態(tài)的學(xué)者[1～2]。迄今，混合狀態(tài)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)一直在更新變化。在《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)系統(tǒng)中，混合狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)不斷拓寬[3]。在DSM-IV中，混合狀態(tài)被稱(chēng)為混合發(fā)作(Mixed Episode)，屬于雙相I型障礙，其診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)嚴(yán)格。DSM-5將混合狀態(tài)列入情感發(fā)作的伴隨特征，稱(chēng)之為伴混合特征(Mixed Feature)。混合特征可以出現(xiàn)在雙相I型和II型障礙躁狂/輕躁狂或抑郁發(fā)作以及單相抑郁發(fā)作中[4]。在《國(guó)際疾病分類(lèi)》(International Classification of Diseases, ICD)系統(tǒng)中，混合狀態(tài)在ICD-10中被稱(chēng)為混合發(fā)作，被劃歸于雙相I型障礙，有著較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在最新公布的ICD-11中，混合發(fā)作屬于雙相I型障礙，與躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作一并作為獨(dú)立診斷條目，但被區(qū)分為是否伴有精神病性癥狀[4～5]。在目前流行和最新公布的診斷系統(tǒng)中，ICD-10/11、DSM-IV采用的術(shù)語(yǔ)為混合發(fā)作，DSM-5中采用的是伴混合特征，而多數(shù)文獻(xiàn)中采用的是混合狀態(tài)。為統(tǒng)一表述，本文采用混合狀態(tài)進(jìn)行描述，如涉及到具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)/研究，則采用診斷標(biāo)準(zhǔn)/研究所公布的描述。

按照DSM-5的標(biāo)準(zhǔn)，約有35%的雙相障礙患者伴有混合特征[6]。急性混合發(fā)作是自殺行為的高危因素[7]，然而混合狀態(tài)急性發(fā)作的藥物療效反應(yīng)差[8]。因此，針對(duì)混合狀態(tài)急性期的治療需要得到臨床足夠的關(guān)注。本文回顧了2017～2021年國(guó)內(nèi)外相關(guān)的治療指南/推薦/建議，按其公布的時(shí)間先后對(duì)混合狀態(tài)急性期藥物治療進(jìn)行綜述。

1 混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議背景概述

2017年至今，國(guó)內(nèi)外共有4部關(guān)于混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議，混合狀態(tài)的治療逐漸受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。2018年公布的中國(guó)《雙相障礙伴混合特征臨床診治指導(dǎo)建議》以《中國(guó)雙相障礙防治指南》(第二版)為基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)心境障礙領(lǐng)域的專(zhuān)家綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合中國(guó)精神障礙的臨床實(shí)踐，形成了第一部本土化的雙相障礙伴混合特征的臨床診治建議[9]。

早在2009年，世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)關(guān)于躁狂治療的指南中就涵蓋了部分混合狀態(tài)的治療推薦，然而，該指南中缺乏單純?cè)昕窕旌蠣顟B(tài)的治療推薦，對(duì)輕躁狂伴有抑郁的治療推薦更少[10]。2010年，WFSBP公布了雙相抑郁的治療指南，但其中涉及抑郁混合狀態(tài)的治療推薦同樣稀少[11]。隨著DSM-5的公布，混合狀態(tài)的治療逐漸受到重視，WFSBP在2018年專(zhuān)門(mén)公布了一部關(guān)于混合狀態(tài)的治療指南[12]。2020年，一些學(xué)者以2018版WFSBP指南為基礎(chǔ)，對(duì)混合特征的治療推薦進(jìn)行了部分更新[13]。

2021年澳大利亞和新西蘭皇家精神科醫(yī)師學(xué)院(Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists，RANZCP)在2015版[14]的基礎(chǔ)之上公布了2020版RANZCP心境障礙臨床實(shí)踐指南。指南引用了以澳大利亞Malhi GS等[15～17]為代表的關(guān)于混合狀態(tài)的ACE模型[在該模型中，A代表活動(dòng)(Activity)，C代表認(rèn)知(Cognition)，E代表情緒(Emotion)；ACE三維變化快慢和幅度的不一致產(chǎn)生了不同類(lèi)型的混合狀態(tài)]。指南參照ACE模型的觀點(diǎn)，對(duì)混合狀態(tài)的治療提出了建議[18]。

加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)/國(guó)際雙相障礙協(xié)作會(huì)(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments/International Society for Bipolar Disorder，CANMAT/ISBD)于2018年再版更新了雙相障礙管理治療指南。盡管該指南涵蓋了一些混合特征藥物治療的推薦，但藥物種類(lèi)較少，也沒(méi)有像治療躁狂/抑郁發(fā)作和維持期治療那樣對(duì)藥物進(jìn)行分級(jí)推薦[19]。鑒于2018版指南的一些局限，2021年CANMAT/ISBD采用2018版指南中藥物等級(jí)推薦的原則，對(duì)治療混合特征/發(fā)作的藥物分級(jí)進(jìn)行了推薦[20]。

2 混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議的特點(diǎn)

目前，關(guān)于混合狀態(tài)療效的研究多數(shù)采用DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要針對(duì)雙相I型混合發(fā)作的治療。研究主要納入躁狂發(fā)作和躁狂混合發(fā)作兩類(lèi)患者，鮮有針對(duì)單純?cè)昕窕旌习l(fā)作患者。DSM-IV中只有躁狂混合發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此缺乏治療抑郁混合發(fā)作的研究。迄今距離DSM-5公布已有近10年的時(shí)間，但基于DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)的伴混合特征的治療研究相對(duì)較少?？赡茉蛴校?1)近10年間新藥研發(fā)緩慢，研究相對(duì)較少；(2)藥品上市后，原研制藥公司少有支持開(kāi)展IV期臨床研究；(3)藥品過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期，制藥公司對(duì)其臨床研究的支持銳減。表1概述了2017年至今涉及混合狀態(tài)治療的指南/推薦/建議及其特點(diǎn)。

表1 混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議的特點(diǎn)

3 混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議中藥物比較

盡管近5年國(guó)內(nèi)外先后公布了4部關(guān)于雙相障礙混合狀態(tài)的治療指南/推薦/建議，但不同的推薦原則導(dǎo)致了混合狀態(tài)藥物治療不盡相同。中國(guó)雙相障礙協(xié)作組和RANZCP主要采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)結(jié)合專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)的建議對(duì)藥物進(jìn)行推薦。WFSBP和CANMAT/ISBD主要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，按照藥物的療效和耐受性將藥物分級(jí)進(jìn)行推薦。中國(guó)雙相障礙協(xié)作組、RANZCP和2018 CANMAT/ISBD將藥物治療躁狂和抑郁混合狀態(tài)分別進(jìn)行推薦。WSFBP和2021 CANMAT/ISBD除了上述推薦方式外，還細(xì)化了混合狀態(tài)中躁狂癥狀和抑郁癥狀的藥物治療推薦。由于每種指南/推薦/建議所采用的推薦標(biāo)準(zhǔn)和等級(jí)不一致，本綜述根據(jù)上述4部指南/推薦/建議將藥物總體分為治療躁狂和抑郁混合狀態(tài)兩類(lèi)。藥物只要出現(xiàn)在指南/推薦/建議當(dāng)中，無(wú)論單藥還是聯(lián)合使用，無(wú)論藥物推薦等級(jí)，均被認(rèn)為是推薦藥物。不同指南/推薦/建議中的藥物見(jiàn)表2?？紤]到CANMAT/ISBD 2018版和2021版屬于同一指南體系，且2021版對(duì)混合狀態(tài)的治療進(jìn)行了更新，表2中不再羅列2018版的藥物推薦。

綜合4部指南/推薦/建議，混合狀態(tài)總的治療原則應(yīng)當(dāng)包括：評(píng)估、量化、綜合、全程、聯(lián)盟[9]；穩(wěn)定心境，減輕癥狀嚴(yán)重程度，保證現(xiàn)有的癥狀不會(huì)加重，不會(huì)出現(xiàn)新的癥狀，首選抗躁狂和抗抑郁作用相當(dāng)?shù)乃幬颷18，21]；治療中應(yīng)當(dāng)及時(shí)鑒別藥源性的不良反應(yīng)和混合狀態(tài)的癥狀[20]；充分權(quán)衡藥物的療效和不良反應(yīng)[12，20]。

表2 混合狀態(tài)治療指南/推薦/建議中的推薦藥品(推薦順序未分先后)

鋰鹽作為經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑，在雙相障礙的治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用[19]。除了WFSBP指南外，其余3部均推薦鋰鹽治療混合狀態(tài)。盡管既往觀點(diǎn)認(rèn)為鋰鹽僅對(duì)典型的雙相發(fā)作類(lèi)型有效[22]，但有報(bào)道顯示鋰鹽是為數(shù)不多的對(duì)躁狂和抑郁均有效的藥物[21]?？紤]到鋰鹽預(yù)防自殺的作用，良好的耐受性，以及在一些觀察性研究中對(duì)混合狀態(tài)的有效性，且其在女性患者中沒(méi)有誘發(fā)多囊卵巢的風(fēng)險(xiǎn)，鋰鹽應(yīng)當(dāng)被推薦用于治療混合狀態(tài)[23]。

丙戊酸鹽和卡馬西平治療躁狂混合狀態(tài)得到了4部指南/推薦/建議的認(rèn)可，而其對(duì)抑郁混合狀態(tài)的治療推薦并不一致。丙戊酸鹽誘發(fā)女性患者多囊卵巢的風(fēng)險(xiǎn)[24]，使得其在臨床應(yīng)用中存在一定的局限。亞洲人群攜帶的人類(lèi)白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)亞型和卡馬西平所致的Stevens-Johnson綜合征的相關(guān)性也應(yīng)當(dāng)?shù)玫脚R床足夠的重視[25]。另外，丙戊酸鹽的肝酶抑制作用和卡馬西平的肝酶誘導(dǎo)作用也使得這兩種藥物與其他藥物聯(lián)用時(shí)存在相對(duì)復(fù)雜的相互作用。拉莫三嗪僅被CANMAT/ISBD 2021版推薦治療抑郁混合狀態(tài)，由于缺乏相應(yīng)的循證證據(jù)，該推薦僅為專(zhuān)家意見(jiàn)。奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯治療混合狀態(tài)的推薦僅在WFSBP指南出現(xiàn)，且需要與其他藥物聯(lián)用。

四部指南/推薦/建議同時(shí)認(rèn)可阿立哌唑、奧氮平、喹硫平用于躁狂混合狀態(tài)的治療。阿塞那平、卡利拉嗪、齊拉西酮治療躁狂混合狀態(tài)得到了中國(guó)建議以外的推薦。阿塞那平和卡利拉嗪未在中國(guó)上市故未得到中國(guó)專(zhuān)家的推薦。在一項(xiàng)事后分析中，齊拉西酮對(duì)躁狂發(fā)作并伴至少2種抑郁癥狀的混合狀態(tài)患者有效[26]，因此得到了國(guó)外的推薦。利培酮和帕利哌酮治療躁狂混合狀態(tài)得到了中國(guó)和WFSBP的推薦，考慮到混合狀態(tài)的心境不穩(wěn)定性，在臨床應(yīng)用兩種藥物時(shí)應(yīng)注意其藥源性轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn)[21，27，28]。僅WFSBP指南根據(jù)早期的兩項(xiàng)小樣本研究推薦氯氮平治療躁狂混合狀態(tài)[29，30]。在抑郁混合狀態(tài)的治療中，奧氮平得到了4部指南/推薦/建議的認(rèn)可。魯拉西酮在中國(guó)建議公布時(shí)尚未進(jìn)入國(guó)內(nèi)，因此未得到中國(guó)專(zhuān)家的推薦。相對(duì)于躁狂混合狀態(tài)的治療，齊拉西酮治療抑郁混合狀態(tài)的證據(jù)較少。在一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，齊拉西酮顯示其對(duì)雙相II型障礙和抑郁癥的抑郁混合狀態(tài)有效[31]。盡管喹硫平未得到WFSBP的推薦，但其對(duì)躁狂和抑郁發(fā)作療效相當(dāng)[21]，因此喹硫平在抑郁混合狀態(tài)治療中應(yīng)當(dāng)?shù)玫脚R床重視?？ɡ褐委熞钟艋旌蠣顟B(tài)的證據(jù)出現(xiàn)時(shí)間較晚，療效存在一定爭(zhēng)議。一項(xiàng)事后分析顯示，卡利拉嗪對(duì)雙相I型障礙抑郁發(fā)作伴有或不伴有躁狂癥狀的患者有效，且在治療抑郁伴有躁狂癥狀時(shí)，治療劑量相對(duì)較高[32]。

4 混合狀態(tài)治療展望

目前，混合狀態(tài)的定義、描述、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致其治療研究標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。隨著DSM-5的公布和ICD-11的面世，后續(xù)應(yīng)當(dāng)采用新的診斷標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展研究。既往關(guān)于混合狀態(tài)的研究大多基于DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，而混合發(fā)作屬于雙相I型障礙，因此少有針對(duì)混合發(fā)作的獨(dú)立研究。未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)獨(dú)立關(guān)注混合狀態(tài)的治療。由于混合狀態(tài)的心境不穩(wěn)定性，在研究藥物療效時(shí)，應(yīng)當(dāng)將轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn)作為一個(gè)重要的觀察指標(biāo)。近10年精神科藥物研發(fā)緩慢，新藥較少，研究可以關(guān)注傳統(tǒng)藥物在新診斷標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)混合狀態(tài)的療效。