周天官，黃訓(xùn)俊，鮑美霜

1.百色市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是免疫介導(dǎo)、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、疾病進(jìn)展迅速及病死率高的疾病。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征并發(fā)前臂軟組織黃曲霉菌感染的病例相對(duì)少見(jiàn)，我院曾救治1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者男性，75歲，因“腹脹伴發(fā)熱7 d”于2021年5月18日入住我院消化內(nèi)科。臨床表現(xiàn)為腹脹伴有發(fā)熱、畏寒，熱峰40.0℃。無(wú)咳嗽、呼吸困難，無(wú)嘔吐、頭痛，無(wú)胸悶、胸痛。病后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療，用藥不詳，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，遂至我院就診。入院后查體：體溫(T)39.5℃，脈搏(P)105次/min，呼吸(R)23次/min，血壓(BP)133/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

系統(tǒng)體格檢查未見(jiàn)明顯異常。入院后查血常規(guī)提示白細(xì)胞1.0×109/L；中性粒細(xì)胞0.63×109/L；血紅蛋白94 g/L；紅細(xì)胞壓積28.0%；紅細(xì)胞平均體積83.6 fL；血小板25×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白107.21 mg/L。血常規(guī)提示三系減少，于次日轉(zhuǎn)至血液科治療。轉(zhuǎn)入復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞0.9×109/L；中性粒細(xì)胞0.68×109/L；中性粒細(xì)胞百分比72.40%；血紅蛋白75 g/L；紅細(xì)胞平均體積84.7 fL；紅細(xì)胞平均血紅蛋白量28.7 pg；紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度339 g/L；血小板15×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白114.63 mg/L。鐵蛋白19 100.0 μg/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間10.40 s；部分凝血活酶時(shí)間24.8 s；凝血酶時(shí)間23.90 s；纖維蛋白原1.33 g/L。血脂：總膽固醇3.99 mmol/L；甘油三酯2.84 mmol/L。EB病毒核酸測(cè)定(EBV DNA)3.00E+04 copies/mL，提示陽(yáng)性。急查腹部CT提示脾臟增大，相當(dāng)于10個(gè)肋單元。胸部CT未見(jiàn)異常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示粒細(xì)胞核左移、毒性改變；可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞；噬血細(xì)胞(吞噬紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板)偶見(jiàn)。外送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室：可溶性CD25水平檢測(cè)85 320 pg/mL(參考范圍＜6 400 pg/mL)，流式檢測(cè)NK細(xì)胞活性：14.35%(參考范圍≥15.11%)。依據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)[1]2004年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)和我國(guó)的《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》[2]，診斷“EBV感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征”成立。誘導(dǎo)治療期使用HLH-2004方案：依托泊苷200 mg Qd(d1、4、8、11、18、25、32、39、46、56)；地塞米松14 mg ivgtt qd(d1～14)，以后每?jī)芍軇┝繙p半至第8周末停藥；環(huán)孢素[6 mg/(kg·d)]分2次口服。2021年5月20日開(kāi)始誘導(dǎo)化療，患者體溫于次日恢復(fù)正常。同時(shí)先后予頭孢哌酮舒巴坦(2 g Q8 h)、哌拉西林他唑巴坦(4.5 g Q8 h)防治細(xì)菌感染、更昔洛韋(0.5 g Qd)抗病毒及對(duì)癥支持治療?；熀?周復(fù)查鐵蛋白1 498.0 μg/L，較前明顯下降。血常規(guī)：白細(xì)胞0.4×109/L；中性粒細(xì)胞0.06×109/L；血紅蛋白88 g/L；血小板32×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白7.21 mg/L，考慮化療后骨髓抑制，患者無(wú)發(fā)熱表現(xiàn)，繼續(xù)原抗生素防治感染。2021年6月8日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱(于開(kāi)始誘導(dǎo)治療16 d后)。復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：(1)粒系增生明顯減低，易見(jiàn)毒性改變；(2)紅系增生相對(duì)活躍，部分病理改變；(3)巨核系增生尚可，分類未見(jiàn)產(chǎn)板巨，血小板減少，散在或小簇分布。粒、紅、巨三系可見(jiàn)部分病理改變，未見(jiàn)噬血細(xì)胞。骨髓液培養(yǎng)、血液培養(yǎng)結(jié)果均陰性。本次發(fā)熱前5 d，患者左前臂出現(xiàn)一小水皰，后逐漸出現(xiàn)黑色結(jié)痂(圖1)，大小約2.0 cm×3.0 cm，質(zhì)地韌，明顯壓痛，局部皮膚紅腫。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.0×109/L；中性粒細(xì)胞1.1×109/L；中性粒細(xì)胞百分比52.40%；血紅蛋白(HGB)71 g/L；血小板44×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白＞200.00 mg/L；白細(xì)胞介素6測(cè)定759.3 pg/mL(參考范圍＜52.0 pg/mL)。考慮軟組織細(xì)菌感染可能性大，予更換原抗感染方案為利奈唑安(0.6 g Q12 h)聯(lián)合美羅培南(1 g Q8 h)加強(qiáng)抗細(xì)菌感染，同時(shí)予人免疫球蛋白、人血白蛋白、腸外營(yíng)養(yǎng)等支持治療，加強(qiáng)抗感染1周后患者仍反復(fù)發(fā)熱，熱型呈弛張熱。多次血、痰培養(yǎng)結(jié)果均陰性。請(qǐng)皮膚科會(huì)診，建議行皮損病理活檢，當(dāng)日行左前臂皮損病理活檢(圖2)及真菌培養(yǎng)。2 d后皮損組織培養(yǎng)回報(bào)黃曲霉菌，遂停用原抗生素，立即予伏立康唑抗真菌治療?？拐婢委熀蟠稳栈颊唧w溫及感染指標(biāo)逐漸趨于正常。抗真菌治療1周后，患者一般情況良好，無(wú)特殊不適，復(fù)查血常規(guī)示血小板81×109/L，余血細(xì)胞均恢復(fù)正常。予辦理帶藥出院。院外繼續(xù)口服抗真菌藥物及地塞米松片(HLH-2004方案)治療?；颊叨ㄆ谘嚎崎T(mén)診復(fù)診。目前隨訪患者一般情況良好。

圖1 患者左前臂軟組織皮損表現(xiàn)

圖2 左前臂軟組織鏡下(×40)顯示：部分表皮缺損，真皮淺層血管周?chē)梢?jiàn)大量急、慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，皮下膠原纖維增生伴間質(zhì)出血及壞死形成

2 討論

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)最初是由英國(guó)的兩名著名教授提出[3]，是由各種致病因素引起的一組異質(zhì)性很高的臨床綜合征，成人HLH各年齡段均可發(fā)病，以男性為主[4]。HLH的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前研究表明與T/NK細(xì)胞異常有關(guān)。HLH患者以發(fā)熱，肝、脾大及全血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高、低纖維蛋白原血癥、高甘油三脂血癥等。HLH病因包括感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳因素等。根據(jù)國(guó)內(nèi)大樣本回顧性分析，HLH的主要病因?yàn)槟[瘤和感染,其中EBV感染相關(guān)性HLH是首要原因之一[5]。EB病毒在人群中普遍易感，它是一種嗜B淋巴細(xì)胞的DNA病毒。EBV通常以兩種狀態(tài)存在，即裂解性感染和潛伏感染，其中潛伏性感染最常見(jiàn)。未經(jīng)治療的EBV感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征常常是致命的[6]，特別是EBV-DNA定量分析持續(xù)增高者，大致機(jī)制為正常情況下T細(xì)胞可以有效清除EBV，但是存在TNFRSF9、CD27、STXBP2、STX11等基因突變時(shí)，T淋巴細(xì)胞增殖及毒作用發(fā)生障礙，無(wú)法有效清除病毒，EBV持續(xù)存在，NK細(xì)胞及CTL持續(xù)增殖激活，分泌γ干擾素，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分泌IL-12、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子風(fēng)暴將導(dǎo)致淋巴組織細(xì)胞向器官浸潤(rùn)，并損傷器官[7]。被激活的巨噬細(xì)胞可吞噬紅細(xì)胞。資料顯示EBV-HLH患者的預(yù)后差，1年生存率低于20%[8]。骨髓細(xì)胞學(xué)為診斷該病最重要的檢查之一[4]，常穎等[9]回顧性分析37例EBV感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征骨髓細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者均表現(xiàn)為骨髓增生活躍，骨髓涂片可見(jiàn)吞噬細(xì)胞以及吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，并可見(jiàn)粒細(xì)胞中毒性改變。該研究結(jié)果與本例患者骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果相似。HLH的治療分為兩個(gè)方面：一方面是誘導(dǎo)緩解治療，以控制過(guò)度炎癥狀態(tài)為主，達(dá)到控制HLH活化進(jìn)展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達(dá)到防止HLH復(fù)發(fā)的目的。目前廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案。噬血細(xì)胞綜合征在誘導(dǎo)治療過(guò)程中需注意鑒別機(jī)會(huì)性感染，真菌感染不容忽視。

綜上，噬血細(xì)胞綜合征化療后粒細(xì)胞缺乏期新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮機(jī)會(huì)性感染，若患者皮膚出現(xiàn)類似本例患者皮損表現(xiàn)，應(yīng)考慮到真菌感染。