陳芳，關(guān)玉峰，楊文婷，鄧輝，王浩

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院病理科1、消化內(nèi)科2，廣東廣州 511400

胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GA-FG)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種少見的胃癌類型，其生物學(xué)行為比其他胃癌類型要溫和很多。它最早于2007年由日本的TSUKAMOTO等[1]報道，于2010年由日本的UEYAMA等提出將其作為胃腺癌的一種新亞型，現(xiàn)在已經(jīng)收錄到2019年第5版WHO消化系統(tǒng)腫瘤中[2-3]。國內(nèi)2018年報道首例GA-FG[4]之后迄今累計報道50余例，男性多發(fā)，男∶女約為2.2∶1，好發(fā)于39～85歲，平均年齡66歲，發(fā)病率＜0.01%[5]，由于少見目前仍然缺乏大數(shù)據(jù)分析，很多病理醫(yī)師對GA-FG認(rèn)識不足。本文回顧性分析2016年1月至2021年6月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院病理科確診的2例GA-FG的臨床病理學(xué)特征，進行總結(jié)學(xué)習(xí)，以提高診斷認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 材料2例患者平時均無不適，皆因體檢行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，病例1發(fā)現(xiàn)胃體大彎側(cè)息肉(直徑0.5 cm)，顏色稍淺，表面隱約可見擴張的小血管(圖1A)，鉗除送檢。病例2胃鏡黏膜下剝除術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)術(shù)中見胃體中段前壁近小彎有一直徑8 mm 0～Ⅱa樣發(fā)紅灶，表面絨毛粗大，放大內(nèi)鏡窄帶成像(magnifying endoscopy with narrow band imaging，M-NBI)下見增粗血管(圖1B)，完整切除送檢。病例2快速尿素酶試驗Hp均為陰性，影像學(xué)檢查其他臟器均未見腫瘤。病例1剖宮產(chǎn)術(shù)后，無其他病史；其姐姐有“乳腺癌”病史，其母親有“結(jié)腸癌”病史。病例2病史有結(jié)腸息肉、高脂血癥、胸椎退行性病變、肝吸蟲病、肝囊腫、肝膽管擴張(輕度)。

圖1 腫物胃鏡圖

1.2 方法病理標(biāo)本由4%中性甲醛液固定，ESD標(biāo)本上、下切緣分別用藍、黑墨汁標(biāo)記后間隔2～3 mm依次切開全取材，常規(guī)石蠟包埋、制片后HE染色，免疫組化EnVision兩步法染色，DAB顯色顯微鏡觀察。所用一抗包括MUC2、MUC6、MUC5AC、CEA、p53、Ki-67、Desmin、CK、CD10、β-catenin、CDX-2均購自福州邁新公司和北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。用已知陽性病例作陽性對照，嚴(yán)格按說明書操作，由資深病理診斷醫(yī)生判讀。

2 病理結(jié)果

2.1 肉眼觀病例1：送檢活檢標(biāo)本直徑0.2～0.5 cm灰白組織3粒，質(zhì)中，全取。病例2：直徑0.3 cm灰白組織1粒，質(zhì)中，全取；ESD標(biāo)本，取材見黏膜大小2.2 cm×2.2 cm，黏膜中央有一淺表隆起型病變，灰白界清，大小0.9 cm×0.8 cm，高出黏膜0.1 cm；切面灰白，質(zhì)地稍硬，距最近切緣0.2 cm(圖2)。

圖2 病例2 ESD標(biāo)本大體圖

2.2 鏡檢兩病例低倍鏡下均見腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織分界欠清，腺體不規(guī)則增生，形成迷路狀或“綿延不盡”的腺體模式，部分腺體擴張。瘤細(xì)胞只有輕度異型，大部分瘤細(xì)胞形似主細(xì)胞，核圓形，位于基底；約10%的瘤細(xì)胞類似壁細(xì)胞，三角形或卵圓形，胞質(zhì)嗜酸性，核位于中央，核仁不明顯；兩種細(xì)胞均未見核分裂象，未見腫瘤性壞死。病例1病變表面的胃小凹上皮未見異型，病例2病變表面?zhèn)€別胃小凹輕度異型。例1病變侵犯黏膜肌層，未見黏膜下層；例2浸潤至黏膜下層；浸潤處均見少量淋巴細(xì)胞聚集，但未見明顯的促結(jié)締組織反應(yīng)；均未見脈管、神經(jīng)侵犯；周圍胃黏膜均未見萎縮性胃炎改變；均未見Hp。鏡下HE形態(tài)如圖3。

圖3 病理圖

2.3 免疫組化結(jié)果、病理診斷2例MUC-6(彌漫+)，MUC2、MUC5AC和CD10均陰性，p53野生型，β-catenin呈膜陽性核陰性，CEA和MUC5AC(小凹上皮+)，Ki-67(3%～8%+)，Desmin示黏膜肌斷裂。結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化表型，最終病理診斷為GA-FG，主細(xì)胞為主型。病例1浸潤至黏膜肌層。病例2 ESD標(biāo)本腫瘤寬度7 mm，浸潤深度2 mm，浸潤最深到淺表黏膜下層；基底和兩側(cè)切緣陰性。免疫組化表型特點整理見表1，免疫組化結(jié)果見圖4。

圖4 免疫組化圖

表1 二例GA-FG患者的免疫組化表型特點

2.4 臨床治療隨訪情況病例1確診后臨床未進一步手術(shù)，隨訪8個月未見疾病進展。病例2 ESD術(shù)后隨訪7個月未見疾病進展證據(jù)。

3 討論

GA-FG是一種罕見的胃泌酸黏膜腫瘤，發(fā)病率＜0.01%，占因胃早癌ESD切除標(biāo)本的1%，占胃腺癌的1.6%。它看似具有一個“相對良性”的臨床經(jīng)過，但ICD-O編碼為3，生物學(xué)行為屬于低度惡性[3，6]，即使瘤體很小也出現(xiàn)黏膜肌層或黏膜下層浸潤。GA-FG之前被歐美學(xué)者稱為泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma，OGA)，最早于2007年由日本TETSUYA等[1]報道有獨特的惡性的生物學(xué)行為，現(xiàn)已作為胃腺癌的一種新亞型收錄到2019年第5版WHO消化系統(tǒng)腫瘤[3]中?？傮w而言，GA-FG腫瘤男性多發(fā)，好發(fā)于中老年人，病變較小、浸潤較淺，完整ESD剝除即可[3]，僅有個別病例報道GA-FG發(fā)病10年后進展為浸潤癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。UEYAMA等[8]2021年最新研究認(rèn)為有一個胃底腺黏膜系上皮腫瘤譜(gastric epithelial neoplasm of fundic-gland mucosa lineage，GEN-FGML)，根據(jù)腫瘤組織結(jié)構(gòu)、是否浸潤轉(zhuǎn)移等特征大致分為OGA、GA-FG和胃底腺黏膜型胃腺癌(gastric adenocarci-noma of fundic-gland mucosa type，GA-FGM)。

3.1 臨床、內(nèi)鏡表現(xiàn)GA-FG男性多發(fā)，男∶女約為2.2∶1，好發(fā)于39～85歲，平均年齡66歲；常見泛酸返流，絕大多數(shù)發(fā)生于胃上1/3處，腫瘤體積小，平均直徑1 cm，最常見為息肉狀黏膜下隆起型，其次為平坦型，最少為凹陷型。內(nèi)鏡特征性表現(xiàn)為病變處顏色稍淺發(fā)白；病變表面常有擴張的分支小血管；背景黏膜無萎縮和腸化；內(nèi)鏡醫(yī)師多加注意可提高其檢出率[2，7，9-13]。FUMIAKI等[14]報道說Hp根除治療后萎縮的黏膜中產(chǎn)生的GA-FG導(dǎo)致病變區(qū)黏膜導(dǎo)管上皮覆蓋層厚度降低，因為胃底腺數(shù)量的增加和覆蓋腫瘤導(dǎo)管的小凹上皮變薄，M-NBI下更容易發(fā)現(xiàn)。該組兩病例為43歲女性和73歲男性，平均年齡58歲，平時均無不適，均因體檢行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，病變部位、大小、內(nèi)鏡下表現(xiàn)均與文獻一致。

3.2 病理特點根據(jù)文獻[2，4，6，8，10-11，15-16]總結(jié)GA-FG診斷性病理特征大致如下：(1)病變?nèi)庋塾^大多呈隆起形態(tài)，與周邊正常胃黏膜有明顯分界；(2)鏡下病變表面被覆胃小凹上皮無異型；周圍黏膜未見萎縮、化生改變；Hp陰性；(3)鏡下腺體結(jié)構(gòu)明顯不規(guī)則，呈迷路樣“綿延不盡”的模式，偶爾可見篩狀結(jié)構(gòu)；(4)兩種瘤細(xì)胞分別類似正常胃底腺的主細(xì)胞和壁細(xì)胞，細(xì)胞分化好，罕見核分裂和壞死；根據(jù)細(xì)胞類型和占比將其分為主細(xì)胞為主型，壁細(xì)胞為主型及混合型，主細(xì)胞為主型占99%，HE染色下基本可以識別；(5)浸潤很淺，最多到黏膜下層，幾乎沒有轉(zhuǎn)移；(6)免疫組化顯示主細(xì)胞樣細(xì)胞pepsinogen I和MUC6陽性，壁細(xì)胞樣細(xì)胞H/K-ATPase陽性，兩種抗體都陽提示混合型[2]；MUC2、P53、MUC5AC陰性，表面正常胃小凹上皮MUC5AC陽性，腸型上皮標(biāo)記MUC2及CD10均陰性，Ki-67增殖指數(shù)低(一般＜10%)。該組兩例均為GA-FG主細(xì)胞為主型，以上幾條特征基本符合。

3.3 發(fā)病機制GA-FG起源于胃底腺，其致病因素也與Hp感染、慢性胃炎、胃黏膜萎縮及腺體腸化等都不相關(guān)，與普通型胃腺癌不同。分子方面，GA-FG的發(fā)生發(fā)展與Wnt/β-catenin信號通路激活有關(guān)，具體機制不清。TAKASHI等[17]通過對比胃底腺腫瘤(主細(xì)胞型)、胃底腺息肉、非典型增生和普通型胃腺癌(CGAs)中Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)基因表達情況提示該信號通路激活由基因甲基化介導(dǎo)，與CGAs類似。YUZURU等[18]對比GAFG和CGA的β-catenin和Shh信號相關(guān)蛋白和GNAS/BRAF/KRAS測序情況，推斷Shh信號通路的下調(diào)以及Wnt/β-catenin信號通路的激活可能與GAFG的發(fā)生有關(guān)。該組兩病例均無Hp感染，無黏膜萎縮性改變，p53為野生型，與文獻有所一致。β-catenin呈細(xì)胞核陰性，與文獻有所不同。兩病例均未行相關(guān)基因檢測，有待于進一步研究。

3.4 鑒別診斷(1)OGA：局限于黏膜內(nèi)，多見于60～70歲的老年人，80%發(fā)生于胃上1/3處，惡變?yōu)镚A-FG的比率為0.5[16，19]。(2)極高分化腺癌(胃型、腸型、胃腸混合型)：大部分發(fā)生于胃中1/3處，胃鏡下顯示邊界不清的表淺凹陷，0.3～19 cm，平均3.2 cm，腺體形態(tài)及生物學(xué)行為相似。胃型腺癌和胃腸混合型也表達MUC6+，胃腸混合型表達MUC5AC可與之鑒別[5，20]。(3)牽手癌腺癌(crawling-type adenocarcinoma，CRA)：內(nèi)鏡下腺管稀疏，腺體基底膜不連續(xù)、不圓滑，以峽頸部水平為中心發(fā)展，腫瘤的界限不明顯；組織學(xué)表現(xiàn)很相似，但是CRA常伴有小凹上皮異型增生，有時可見印戒細(xì)胞，小凹上皮和異型腺體常有延續(xù)性，浸潤時常伴有促結(jié)締組織反應(yīng)；構(gòu)成細(xì)胞不是胃底腺樣細(xì)胞；背景炎癥較重，周圍黏膜常有萎縮及腸化；MUC5AC陽性，Ki-67相對較高，部分病例p53陽性，不表達Pepsinogen 1、MUC6[21-22]。(4)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級：外觀也呈黏膜下層隆起，炎性背景也很輕，周圍黏膜一般無萎縮、腸化，鏡下表現(xiàn)為腺體結(jié)構(gòu)異型，細(xì)胞輕度異型，彌漫表達CD56、Syn、CgA，Pepsinogen 1、MUC6陰性。(5)胃底腺息肉(FGP)：細(xì)胞構(gòu)成相同，腺體擴張但是結(jié)構(gòu)無異型，細(xì)胞無異型，無浸潤。

3.5 治療回顧分析GA-FG相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)病例具有一個惰性的臨床經(jīng)過，ESD完整剝除后隨訪即可，少數(shù)病例復(fù)發(fā)可能與腫瘤未切干凈有關(guān)。文獻報道個別病例確診GA-FG10年后進展為浸潤性腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其轉(zhuǎn)移性成分并非“GA-FG”本身而是更具侵襲性的成分，這兩例腫瘤均累及黏膜小凹上皮，提示可能與侵襲性增加有關(guān)[7]，具體機制有待于進一步研究證實；所以疑有深部浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，也需要胃大部切除和淋巴結(jié)清掃，根據(jù)最新文獻[8]此時應(yīng)該診斷GA-FGM。所以，對GA-FG家族的認(rèn)識可能還需要大病例數(shù)長時間的觀察研究來進一步總結(jié)。該文中病例2局部個別胃小凹上皮異型增生并與下方腫瘤相連續(xù)，腫瘤MUC5AC局灶+，它是否會進一步轉(zhuǎn)化為更具有侵襲性的腫瘤？需要繼續(xù)隨訪來揭曉。

綜上所述，GA-FG起源于胃底腺，是一種組織形態(tài)分化良好的新型的胃腺癌，低度惡性，ESD剝除后隨訪即可。本文總結(jié)其臨床內(nèi)鏡表現(xiàn)、HE形態(tài)學(xué)、免疫組化特征并復(fù)習(xí)目前相關(guān)文獻，學(xué)習(xí)其診斷線索、治療信息。是否有一個GEN-FGML，其具體發(fā)生機制、生物學(xué)行為究竟如何，有待進一步的病例積累和研究總結(jié)。