鄧茜元，王 彬，林 旭，謝春暉，林亞男，張 瑜，李 謙，王 萍，畢燕琳△

(1.青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院，山東青島 266071；2.濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，山東濰坊 261053)

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是將各項具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的路徑組合形成一套完整的策略，有效地降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短了住院時間[1-2]。術(shù)后譫妄(postoperation delirium，POD)與術(shù)后多種并發(fā)癥相關(guān)，它對ERAS的實施造成了阻礙，明顯影響了術(shù)后康復(fù)。既往研究已證實，ERAS可以降低POD的發(fā)生風(fēng)險[3-4]。但由于POD的發(fā)病機制至今仍未明確，也未曾出現(xiàn)針對POD的治療藥物[5]，所以現(xiàn)階段應(yīng)對POD的重點在于非藥物干預(yù)。而現(xiàn)存的多個POD防治指南存在明顯缺陷[6-7]，指南中的預(yù)防措施多針對術(shù)前改善機體功能，要求多學(xué)科協(xié)作實施綜合預(yù)防策略，難以應(yīng)用于臨床工作。完整的ERAS對POD的影響屬于綜合效應(yīng)，單一的ERAS路徑與POD的關(guān)系未被明確研究。而ERAS的完整性又普遍得不到保證，有研究表明，在專業(yè)的ERAS團隊中，ERAS路徑的總體依從率仍處于59.1%～81.8%[4]。在ERAS中是否存在某些路徑能夠作為單一的干預(yù)措施影響POD的發(fā)生是一個有必要研究的問題，這將會對現(xiàn)階段ERAS實施及POD預(yù)防產(chǎn)生指導(dǎo)作用。本研究擬評價14項ERAS路徑與POD的關(guān)系，分析能夠獨立影響POD的ERAS路徑，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年5月青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院擇期在全身麻醉聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉下行腹腔鏡結(jié)直腸癌切除術(shù)的927例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～80歲，體重50～80 kg；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)受教育程度均能完成術(shù)前認(rèn)知功能評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急診手術(shù)或1個月內(nèi)行心血管系統(tǒng)等大手術(shù)；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭部創(chuàng)傷、癲癇或其他主要神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3)長期服用精神類藥物、類固醇類藥物、激素藥物；(4)術(shù)前簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分≤23分；(5)嚴(yán)重的視覺或聽覺缺陷。本研究已通過青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，申請并完成中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000033639)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1手術(shù)與麻醉方法

患者進入手術(shù)室后連接心電監(jiān)護，常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖與血氧飽和度，開放靜脈通路。所有患者均行靜脈吸入復(fù)合全身麻醉聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉。全身麻醉誘導(dǎo)前進行硬膜外穿刺頭側(cè)置管，穿刺點為L2～3或L3～4，首次推注2%利多卡因3～5 mL，誘導(dǎo)后間隔45～65 min推注0.375%羅哌卡因5 mL維持硬膜外阻滯，手術(shù)結(jié)束前1 h不再追加。全身麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15～0.20 mg/kg、依托咪酯0.15～0.30 mg/kg，術(shù)中持續(xù)泵入右美托咪定0.2～0.5 μg·kg-1·h-1，手術(shù)結(jié)束前30 min停藥。持續(xù)泵注瑞芬太尼0.25～2.00 μg·kg-1·min-1維持鎮(zhèn)痛，誘導(dǎo)后每40分鐘間斷追加順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/kg，手術(shù)結(jié)束前1 h不再追加。根據(jù)麻醉深度變化補充吸入七氟醚0.5%～3.0%。常規(guī)監(jiān)測麻醉深度維持BIS值在40～60，根據(jù)手術(shù)刺激強度、血流動力學(xué)及容量變化、交感活性情況等給予對癥處理和血管活性藥物：麻黃素、多巴胺、去甲腎上腺素等，血壓維持在基礎(chǔ)值±20%之間，術(shù)后鎮(zhèn)痛采用靜脈自控鎮(zhèn)痛：羥考酮10 mg+潑尼松180～240 mg+右美托咪定100～200 μg+0.9%氯化鈉稀釋至100 mL，泵注速度為2 mL/h，單次給藥0.5 mL，間隔15 min。術(shù)后患者均在手術(shù)間蘇醒，符合氣管導(dǎo)管拔除指征后拔除氣管導(dǎo)管送至麻醉后恢復(fù)室，恢復(fù)后安返病房。

1.2.2量表評估與分組

術(shù)前1 d進行訪視，完成簡易精神狀態(tài)評定量表(MMSE)、匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PQSI，總分在0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差)，評估患者認(rèn)知狀態(tài)與睡眠質(zhì)量并進行記錄。術(shù)后1 d至出院前于同一時段訪視(8：00-10：00，17：00-19：00)，進行神經(jīng)心理學(xué)測試，采用譫妄評定量表(CAM)判斷患者是否發(fā)生POD，采用記憶譫妄評定量表(MDAS)進行譫妄分級，隨訪期間任何1次符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，判定為發(fā)生POD。根據(jù)患者是否發(fā)生POD分為POD組和非POD組。按照1∶4的比例匹配POD組與非POD組患者，以年齡差值不超過5歲、入院時間差值不超過180 d、性別、手術(shù)麻醉時間、MMSE評分、教育年限為匹配標(biāo)準(zhǔn)，進行1∶4匹配[8-9]。術(shù)前1 d與術(shù)后1、2 d由病房護士在同一時間段進行疼痛評估，評估方法為疼痛數(shù)字評分法(NRS)。最終POD組納入132例患者，非POD組528例。

1.2.3信息采集

術(shù)前與術(shù)后的處理路徑與基本信息均由病房護士進行記錄，術(shù)中處理路徑與信息由麻醉醫(yī)師進行記錄，統(tǒng)一從手術(shù)麻醉管理系統(tǒng)進行錄入和收集。記錄圍術(shù)期各項路徑與信息，(1)基本信息：年齡、性別、BMI、教育年限、MMSE評分、PQSI評分、NRS評分、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中低血壓、清蛋白、血糖、血鉀、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、吸煙史、飲酒史；(2)ERAS路徑：術(shù)前宣教、術(shù)前營養(yǎng)支持、縮短禁飲時間、術(shù)前口服碳水化合物、腸道準(zhǔn)備、體位防護、術(shù)中保溫、液體加溫、留置鼻胃管、留置尿管、留置引流管、術(shù)后鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥、抗惡心嘔吐藥。單項ERAS路徑的定義基于結(jié)直腸手術(shù)ERAS指南[10-12]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組PQSI評分、術(shù)中低血壓發(fā)生率、術(shù)前有冠心病和飲酒史的患者比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組ERAS路徑比較

兩組營養(yǎng)支持、腸道準(zhǔn)備、術(shù)中保溫、液體加溫、體位防護、留置鼻胃管、留置尿管、術(shù)后鎮(zhèn)痛比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組ERAS路徑比較[n(%)]

續(xù)表2 兩組ERAS路徑比較[n(%)]

2.3 多因素回歸分析

多因素回歸分析顯示，PQSI評分、飲酒史、腸道準(zhǔn)備、留置鼻胃管是POD的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 多因素回歸分析

3 討 論

ERAS的基本原理在于減少不良應(yīng)激反應(yīng)，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，加速患者康復(fù)[13]。ERAS的臨床應(yīng)用始于胃腸外科，其價值已得到肯定。POD作為一種術(shù)后并發(fā)癥，能夠明顯影響患者的術(shù)后康復(fù)。關(guān)于POD防治目前仍未出現(xiàn)有效的藥物干預(yù)和單一的非藥物干預(yù)措施，POD防治指南均推薦使用系統(tǒng)性策略行非藥物干預(yù)。ALDECOA等[6]發(fā)現(xiàn)，完整的ERAS能降低POD的發(fā)生率，但礙于醫(yī)療資源限制，完整的ERAS難以應(yīng)用于臨床工作。本研究評價了單一的ERAS路徑與POD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在ERAS中腸道準(zhǔn)備與留置鼻胃管可以獨立影響POD的發(fā)生。

研究選用了行腹腔鏡結(jié)直腸癌切除術(shù)的患者，對14項最常見、應(yīng)用最廣泛的ERAS路徑進行評估，保證了路徑的可靠性。將每一位發(fā)生POD的患者進行1∶4匹配，排除了年齡、教育年限等已被充分證實的POD危險因素[14]，確保了研究結(jié)果的真實有效性。使用目前公認(rèn)的譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)CAM與MDAS這兩個量表行譫妄篩查和程度分級[15-16]，保證了診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠性。ERAS術(shù)后部分包含了早期下床活動、術(shù)后早期進食等，其與POD的因果關(guān)系尚存爭議，故不納入研究。

本研究結(jié)果表明，腸道準(zhǔn)備、留置鼻胃管屬于POD的獨立危險因素。Wald值可用于評價危險因素對POD影響的順位和相對比例，腸道準(zhǔn)備對POD的影響大于其他變量，其次為留置鼻胃管。在ERAS中，舍棄術(shù)前腸道準(zhǔn)備、避免留置鼻胃管可以作為單一的干預(yù)措施，降低POD的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后常規(guī)留置鼻胃管的應(yīng)用價值早已受到質(zhì)疑，但礙于傳統(tǒng)的醫(yī)療觀念其仍被大部分醫(yī)院常規(guī)使用。留置鼻胃管的初衷在于通過胃腸減壓防止胃腸功能恢復(fù)前發(fā)生反流誤吸，同時可經(jīng)鼻胃管行腸內(nèi)營養(yǎng)保證能量供給促進胃腸功能恢復(fù)，然而現(xiàn)實情況卻不盡然。一項研究回顧性分析了149例腹部手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后常規(guī)留置鼻胃管與術(shù)后快速康復(fù)之間并無關(guān)聯(lián)[17]。另有一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，胃腸手術(shù)后不使用鼻胃減壓的患者與使用鼻胃減壓的患者相比，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并無差異[18]。POD是多種導(dǎo)致不良應(yīng)激的因素共同作用的結(jié)果，術(shù)后留置鼻胃管可增加誤吸、發(fā)熱、肺炎、肺不張等并發(fā)癥的發(fā)生率，進而使患者內(nèi)環(huán)境紊亂誘發(fā)多種不良應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腦血流加速、機體氧耗增加，影響腦細(xì)胞的代謝功能，致使神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變最后導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[19]。更重要的是，術(shù)后留置鼻胃管明顯降低了患者的舒適度，同時降低了患者術(shù)后早期活動的意愿，限制了早期恢復(fù)飲食，為ERAS的實施造成了阻礙，進一步增加了POD的發(fā)生率。這些觀點均支持留置鼻胃管與POD發(fā)生的關(guān)系，所以避免留置鼻胃管應(yīng)在結(jié)直腸手術(shù)中貫徹實施。

機械性腸道準(zhǔn)備的必要性早在20世紀(jì)80年代就受到了外科醫(yī)生的質(zhì)疑，單獨的機械性腸道準(zhǔn)備已被完全否定但仍被大部分醫(yī)院常規(guī)使用。不同的是，在ERAS中并未完全否定機械性腸道準(zhǔn)備，指南推薦機械性腸道準(zhǔn)備與口服抗生素聯(lián)合口服抗生素腸制劑能降低術(shù)后吻合口瘺和手術(shù)部位感染的發(fā)生率[12]，但最近兩項優(yōu)質(zhì)的隨機對照試驗都得出了相反的結(jié)論[20-21]，顯示機械性腸道準(zhǔn)備聯(lián)合抗生素腸制劑與不進行機械性腸道準(zhǔn)備相比，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間無明顯差異。本研究得出的結(jié)論支持放棄術(shù)前腸道準(zhǔn)備，在促進康復(fù)的同時降低POD發(fā)生率，其可能的機制有以下幾點：(1)避免了大量體液和電解質(zhì)流失引起的不良應(yīng)激反應(yīng)，機械性腸道準(zhǔn)備本身就是一項不良應(yīng)激反應(yīng)，由此引起的胰島素抵抗、水電解質(zhì)失衡等均與POD的發(fā)生密切相關(guān)。(2)避免了腸道準(zhǔn)備和口服抗生素引起的腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)與POD的關(guān)系可由腸-腦軸機制解釋[22]，當(dāng)口服抗生素等應(yīng)激條件迅速降低生物多樣性時，腸道微生物群的自然變異會惡化到失調(diào)狀態(tài)導(dǎo)致大腦內(nèi)關(guān)鍵通路的激活，微生物和大腦通過多種途徑相互溝通，包括免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝、迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)[23]，最終導(dǎo)致多種神經(jīng)和精神類疾病的發(fā)生，包括焦慮、帕金森病和阿爾茨海默病。本研究結(jié)果支持在結(jié)直腸手術(shù)中應(yīng)舍棄術(shù)前腸道準(zhǔn)備和留置鼻胃管的傳統(tǒng)觀念，以此來有效預(yù)防POD的發(fā)生，同時加速患者術(shù)后康復(fù)。

PQSI用來評估睡眠質(zhì)量，既往對PQSI的評估顯示出了良好的有效度和可信度[24]，現(xiàn)已充分應(yīng)用于臨床和科研工作。近期有綜述充分總結(jié)了睡眠障礙與POD的關(guān)系[25]，即長期的睡眠剝奪會降低呼吸系統(tǒng)對低氧血癥和高碳酸血癥的反應(yīng)，睡眠不足會損害機體防御機制，還會改變糖代謝，影響胰島素抵抗，這些機制都與POD的發(fā)生密切相關(guān)。飲酒史已被證實為POD的獨立危險因素[26]，其涉及多個器官功能損害，尤其對肝功能的損傷。酒精依賴對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可表現(xiàn)為記憶障礙、虛構(gòu)、定向障礙，與POD的發(fā)生明顯相關(guān)。本研究再次印證了以上觀點。

綜上所述，在結(jié)直腸手術(shù)中避免腸道準(zhǔn)備與留置鼻胃管作為單一的非藥物干預(yù)措施可以明顯降低POD的發(fā)生風(fēng)險。本研究的局限性如下，選擇了應(yīng)用ERAS最成熟的結(jié)直腸手術(shù)作為研究對象，各項ERAS路徑的價值因手術(shù)類型的不同而變化，腸道準(zhǔn)備與留置鼻胃管對于不同手術(shù)類型的價值有待進一步觀察。今后將繼續(xù)納入病例，開展大樣本量、多中心、多學(xué)科、多路徑的研究進一步探討ERAS路徑與POD的關(guān)系。