徐君茹，陳科利，高 建△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科 400010；2.四川省綿陽市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科 621000)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是發(fā)生在門靜脈主干及分支的血栓(伴或不伴脾靜脈及腸系膜上靜脈血栓)，年發(fā)生率為10%～20%[1-2]。PVT形成與凝血功能密切相關(guān)。肝硬化伴PVT患者中，血小板減少、血小板功能障礙、肝臟合成的血小板生成素(thrombopoietin，TPO)減少及肝臟來源的促凝因子(如Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子)減少等促使機(jī)體向抗凝狀態(tài)發(fā)展；相反，血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)升高、蛋白C減少及血漿中Ⅶ因子與低水平的蛋白C結(jié)合促使機(jī)體向高凝狀態(tài)發(fā)展[3-4]。此外，血管內(nèi)皮損傷及血流動(dòng)力學(xué)改變也可以影響PVT的發(fā)生[5]。因此，現(xiàn)在普遍認(rèn)為肝硬化失代償患者，特別是合并PVT患者中，存在復(fù)雜的促凝與抗凝再平衡。常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)(standard coagulation tests，SCTs)，如血漿D-2聚體、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio,INR)和血小板計(jì)數(shù)等，被廣泛用于預(yù)測PVT的發(fā)生，但不能全面反映整個(gè)凝血與抗凝過程。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)是一種監(jiān)測全血凝血狀態(tài)的粘性測試，不僅可以反映血細(xì)胞、血漿及血小板之間的相互作用，還可以動(dòng)態(tài)描述血凝塊形成、加強(qiáng)、穩(wěn)定及溶解的整個(gè)過程[6]。目前的一些研究也證實(shí)TEG與肝硬化失代償期存在密切聯(lián)系，KAPOOR等[7]證明了在肝外PVT中，反應(yīng)時(shí)間(reactive time，R值)明顯降低，血凝速率(α angel，α角)和最大振幅(maximum amplitude，MA)升高；ZHU等[8]指出MA聯(lián)合INR對乙肝相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于MA、INR、終末期肝病血清鈉模型(model for end-stage liver disease sodium，MELD-NA)評分單獨(dú)預(yù)測。HE等[9]發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)肝硬化伴PVT隊(duì)列中MA明顯降低。但目前關(guān)于TEG對PVT的確切預(yù)測價(jià)值尚不清楚。因此，本研究旨在評估TEG對肝硬化伴PVT的確切預(yù)測價(jià)值，為臨床肝硬化伴PVT高發(fā)患者提供早期干預(yù)的參考指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月至2021年9月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的179例肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化的診斷基于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料；(2)PVT定義為門靜脈主干和(或)分支的血栓，伴或不伴脾靜脈和腸系膜靜脈血栓形成[10]；(3)通過增強(qiáng)CT、門靜脈CT靜脈造影(CT venography，CTV)、增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和腹部彩超等影像學(xué)表現(xiàn)確定是否伴發(fā)PVT；(4)肝硬化的并發(fā)癥(脾大)也由上述影像學(xué)檢查確定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)妊娠、產(chǎn)后及口服避孕藥婦女；(3)既往有深靜脈血栓、肺栓塞病史；(4)抗凝、抗血小板治療；(5)7 d內(nèi)接受血漿、血小板等血液制品輸注；(6)肝衰竭患者；(7)肝及其他惡性腫瘤病史。179例患者中87例肝硬化伴PVT的患者作為PVT組，92例肝硬化不伴PVT的患者作為無PVT組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

(1)血液標(biāo)本在入院24 h內(nèi)收集，檢測包括實(shí)驗(yàn)室常規(guī)指標(biāo)如血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、清蛋白、血鉀、血鈉、血鈣、血肌酐、尿素及腎小球?yàn)V過率等。同時(shí)也收集常規(guī)凝血指標(biāo)，如血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)、INR、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)。同時(shí)納入MELD-NA和Child-Pugh評分，二者評分越高，表明肝功能受損越嚴(yán)重。(2)TEG包括R值、凝血速率反應(yīng)時(shí)間(K-time，K值)、α角、MA、纖溶百分比(lysis at 30 min，LY30)、預(yù)測纖溶百分比(estimate percent lysis，EPL)、血凝指數(shù)(confidence interval，CI)。R值指血液標(biāo)本開始檢測直到形成第1塊纖維蛋白的時(shí)間。K值評估血凝塊強(qiáng)度達(dá)到某一水平的速度，可以反映血液標(biāo)本中血塊織網(wǎng)的速度。α角評估纖維蛋白塊形成及相互聯(lián)結(jié)(凝塊加固)的速度，反映血液標(biāo)本中FIB水平。MA代表血小板和纖維蛋白聯(lián)結(jié)形成纖維蛋白凝塊的最終強(qiáng)度，反映血小板聚集功能。LY30是MA出現(xiàn)后30 min幅度下降與初始值的比例，反映血塊溶解。EPL預(yù)測MA確定后血凝塊將要溶解的百分比。CI反映血液標(biāo)本在各種不同背景下的綜合凝血狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

與無PVT組比較，PVT組MELD-NA和Child-Pugh評分更差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組常規(guī)凝血指標(biāo)及TEG參數(shù)比較

與無PVT組比較，PVT組INR、PT、APTT水平更高，血小板計(jì)數(shù)、PTA、FIB水平更低，K值更大，MA更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組常規(guī)凝血指標(biāo)及TEG參數(shù)比較

續(xù)表2 兩組常規(guī)凝血指標(biāo)及TEG參數(shù)比較

2.3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

將前面提及的變量聯(lián)合ALT、AST、ALP、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、MELD-NA評分、Child-Pugh評分納入二元logistics回歸分析，結(jié)果顯示總膽紅素、直接膽紅素、MA、MELD-NA評分、Child-Pugh評分為肝硬化伴PVT的影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

續(xù)表3 肝硬化伴PVT多因素logistics分析

2.4 ROC曲線及AUC分析

為進(jìn)一步評估TEG相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值，將MA及MELD-NA 評分納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示MA、MELD-NA評分、MA聯(lián)合MELD-NA評分的AUC兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1、表4。

表4 MA、MELD-NA評分及MA聯(lián)合MELD-NA 評分對肝硬化伴PVT的預(yù)測價(jià)值

圖1 ROC曲線

3 討 論

肝硬化伴PVT患者中存在復(fù)雜的凝血機(jī)制，而TEG可以反映全血的凝血過程，本研究發(fā)現(xiàn)TEG的參數(shù)MA在肝硬化伴PVT患者中明顯降低，這與HE等[9]發(fā)現(xiàn)MA在2個(gè)不同肝硬化伴PVT隊(duì)列中均呈下降趨勢的結(jié)果類似。但KAPOOR等[7]報(bào)道MA在肝外PVT及非肝硬化伴PVT中升高，這與本研究結(jié)果不一致，可能與本研究納入較多進(jìn)展較晚肝硬化伴PVT患者有關(guān)。本研究中93.10%的PVT患者肝功能較差(Child-Pugh B和C級)， 處于進(jìn)展較晚的肝功能失代償期。一些研究表明，進(jìn)展較晚的肝硬化可能呈現(xiàn)低凝趨勢[11-12]， MA與血小板功能及數(shù)量相關(guān)，本研究中MA降低為肝硬化伴PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板計(jì)數(shù)在多因素分析中無明顯差異，所以，相比血小板計(jì)數(shù)，MA對于PVT影響可能更大。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，R值升高提示低凝趨勢[13]，但本研究發(fā)現(xiàn)低凝狀態(tài)患者R值趨于降低，這與KYUNG-HWA等[14]研究結(jié)果類似。R值與外源性凝血途徑、內(nèi)源性凝血途徑及共同通路均相關(guān)，受影響因素較多，凝血狀態(tài)不能單純通過R值升高或降低界定。后續(xù)還需進(jìn)一步的研究探討R值對真實(shí)凝血狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值。

MELD-NA評分納入了血清肌酐、總膽紅素、INR和血鈉等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，最近的研究表明MELD-NA評分升高增加了肝硬化伴PVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]，本研究也得出類似的結(jié)論。INR可能與原發(fā)性肝損傷的嚴(yán)重性相關(guān)[16]，INR水平升高與肝硬化患者存在PVT有關(guān)[17]，但本研究INR不為肝硬化伴PVT的獨(dú)立影響因子，這需更大樣本量的研究探討INR與肝硬化伴PVT的關(guān)系；目前尚無MA對PVT形成的確切預(yù)測價(jià)值的報(bào)道。近期研究發(fā)現(xiàn)在慢加急性肝衰竭患者中，MELD-NA評分的AUC高于MA的AUC[8]，這與本研究結(jié)果一致，但本研究發(fā)現(xiàn)MA、MELD-NA評分、MA聯(lián)合MELD-NA評分的AUC值無明顯差異，表明MA獨(dú)立預(yù)測肝硬化伴PVT的價(jià)值與單獨(dú)的MELD-NA評分或MA聯(lián)合MELD-NA評分的預(yù)測價(jià)值類似，MA與MELD-NA評分從不同角度評估了肝硬化伴PVT的凝血功能，所以，可以單獨(dú)使用MA預(yù)測肝硬化伴PVT形成。

本研究也存在一些不足，(1)本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小。(2)未對肝硬化伴PVT患者的TEG參數(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪。所以，需要多中心、大樣本量的前瞻性研究來驗(yàn)證TEG對肝硬化伴PVT的發(fā)生、動(dòng)態(tài)的發(fā)展預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，TEG的MA降低為肝硬化伴PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以較好預(yù)測PVT形成，MA聯(lián)合MELD-NA評分對肝硬化伴PVT的預(yù)測價(jià)值沒有優(yōu)于單獨(dú)的MA、MELD-NA評分。所以，臨床可以使用MA獨(dú)立預(yù)測肝硬化伴PVT形成。