張燈輝, 郭任維

(1. 山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院, 山西 汾陽, 032200;2. 山西省汾陽醫(yī)院/山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院 心內(nèi)科, 山西 汾陽, 032200)

血管內(nèi)腔室中血漿的總體積稱為血漿容量(PV), PV超負荷可引起充血，充血定義為由左側(cè)心臟充盈壓升高引起的細胞外液積聚的體征和癥狀[1], 臨床可表現(xiàn)為外周水腫和肺水腫。研究[2]表明，充血本身會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)的改變，包括心室重構(gòu)、冠心病進展、神經(jīng)激素和炎癥激活、血管適應(yīng)性和心力衰竭(HF)進展。充血增加與患者的發(fā)病率和病死率增高有關(guān)，緩解充血有助于優(yōu)化HF患者的治療和管理[3]。PV負荷較高的HF患者可能伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活，而過度的神經(jīng)激素活化會引起水、鈉潴留，從而導(dǎo)致血液動力學(xué)充血和血管外水腫[4], 此外高PV負荷會導(dǎo)致HF患者心肌耗氧量增加、心室進行性擴張、室壁應(yīng)力增加，從而加劇心肌缺血[5]。因此，控制PV負荷可作為改善HF患者預(yù)后的治療目標。放射性同位素分析是測量PV的最佳方法，但其價格昂貴; 患者的癥狀和體征可以一定程度上反映出容量超負荷，但缺乏特異性和觀察者間的差異性，導(dǎo)致其準確性不高; 超聲心動圖可以較為直觀地評估充血狀況，但受設(shè)備本身及操作者水平影響，其可復(fù)制性不高。一種可以簡單量化患者PV程度的無創(chuàng)指數(shù)具有臨床價值和潛在的預(yù)后效用。估算的血漿容量(ePVS)可用基于體質(zhì)量、紅細胞比容、血紅蛋白的公式簡單計算，因其成本低，實用性強，可為不同HF條件下患者的個性化治療提供指導(dǎo)。

1 PV計算公式

目前, PV具有代表性的計算公式分別為Strauss公式與Hakim公式，兩者都可獲得PV的相對值，并基于常規(guī)變量(血紅蛋白、紅細胞比容、體質(zhì)量)進行計算。

1.1 Strauss公式

1.2 Hakim公式

Hakim公式是基于患者的紅細胞比容與干體質(zhì)量進行計算，具體公式為: 實際血漿容量(aPV)=(1-紅細胞比容)×[a+b×干體質(zhì)量(kg)]。其中，紅細胞比容是一個分數(shù)，男性患者 a=1 530, 女性患者 a= 864, 男性患者b=41, 女性患者b=47.9。而LONGO DL FAS等[8]在之前的文獻中提出了理想血漿容量這一概念，具體公式為: 理想血漿容量(iPV)=c×干體質(zhì)量(kg), 其中男性患者c=39, 女性患者c=40。隨后LING H Z等[9]根據(jù)計算出的aPV與iPV, 推導(dǎo)出相對血漿容量計算公式，即患者偏離理想PV程度的指數(shù)，具體公式為: 相對血漿容量(Hakim公式, ePVS)=[(aPV-iPV)/iPV]×100%。

該公式臨床具體應(yīng)用時，需要獲得患者的血常規(guī)報告及干體質(zhì)量(即在非充血狀態(tài)下測量的體質(zhì)量)，如某男性患者血常規(guī)結(jié)果提示紅細胞比容為35%, 干體質(zhì)量為65 kg, 則a=1 530, b=41, c=39, 代入公式計算ePVS為1.08。但在實際臨床中，由于HF患者經(jīng)常持續(xù)水腫，干體質(zhì)量難以準確測量，故該公式計算的結(jié)果可能與實際存在一定偏差。

2 ePVS與實際測量的PV之間的聯(lián)系

LING H Z等[9]評估了Hakim公式計算的PV與采用125I標記的人血清白蛋白(125I-HSA)測定的PV間的一致性。125I-HSA被證明是測定PV的金標準?；颊哐雠P30 min后，取初始血樣，經(jīng)肘靜脈導(dǎo)管注入185～200 kBq的125I-HAS, 然后每隔60 min從對側(cè)手臂定期采集血樣，計算白蛋白的毛細血管逃逸率，結(jié)果表明, 30例穩(wěn)定的男性充血性心力衰竭(CHF)患者的PV測定值與計算出的ePVS呈中度相關(guān)(r=0.51,P=0.006), 119例健康受試者的實際測定值與估計值呈中度正相關(guān)(r=0.68,P<0.001)。DEKKERS C C J等[10]在10例糖尿病患者中，評估了采用Strauss公式計算的ePVS與采用125I-HSA測定的PV間的一致性，結(jié)果顯示兩者具有較好的相關(guān)性(兩者林氏一致性指數(shù)為0.6,P<0.01)。另一項研究[11]比較了Hakim公式、Strauss公式計算的ePVS與131I標記白蛋白的標準化指示劑稀釋技術(shù)測量的PV的相關(guān)性，該研究共納入了110例穩(wěn)定的慢性HF患者，結(jié)果表明，用Hakim公式計算的PV與實測值呈中度相關(guān)(r=0.64,P<0.001), 而用Strauss公式計算的PV與實測值呈弱相關(guān)(r=0.162,P=0.999)。

3 ePVS在不同HF患者中的臨床意義

3.1 慢性HF

研究已經(jīng)證實，無論CHF患者左心室射血能力如何, ePVS都與其預(yù)后密切相關(guān)。

一項基于Valsartan心力衰竭試驗(Val-HeFT)的事后分析[9]評估了使用Hakim公式計算的ePVS對246例穩(wěn)定的射血分數(shù)減少型心力衰竭(HFrEF)患者的預(yù)后意義。研究中位隨訪時間為387 d (195～682 d), 其中36例患者死亡，該研究結(jié)果表明, ePVS作為一個連續(xù)變量與患者病死率獨立相關(guān)(HR為1.04, 95%CI為1.02～1.07,P<0.01)。而汝奎等[12]回顧性地評估了根據(jù)Duarte公式計算的ePVS對HFrEF患者短期預(yù)后的影響，該研究結(jié)果表明，隨著患者入院ePVS水平的升高，其短期病死率逐漸增高(P<0.05), 且ePVS聯(lián)合HF標記物N端前腦鈉素(NT-ProBNP)能夠較好地預(yù)測HFrEF的短期生存預(yù)后。TOPCAT試驗[13]測試了螺內(nèi)酯是否可改善慢性穩(wěn)定型射血分數(shù)保留型心力衰竭(HFpEF)患者的臨床結(jié)局，該試驗的一項事后分析[14]納入了3 414例穩(wěn)定的HFpEF患者，并評估了使用Hakim公式計算的ePVS對HFpEF患者臨床結(jié)局的影響，結(jié)果證明較高的ePVS與心血管死亡、全因死亡和HF住院的風(fēng)險增大等復(fù)合終點獨立相關(guān)，且ePVS值越高, HFpEF的長期臨床結(jié)果風(fēng)險越高，尤其是HF住院風(fēng)險更高, (ePVS每增加5%, HF住院風(fēng)險增加約10%(HR為1.10, 95%CI為 1.001～1.210,P=0.047)。KOBAYASHI M 等[15]及HUANG C Y等[16]則分別評估了由Duarte衍生的Strauss公式計算的ePVS對HFpEF患者的預(yù)后價值及其與HF住院和病死率的關(guān)系。KOBAYASHI M等[15]基于TOPCAT試驗的一項事后分析結(jié)果表明, Duarte派生的ePVS是一個能夠改善患者風(fēng)險分層的綜合充血變量。HUANG C Y等[16]則前瞻性地納入了449例患者，研究中位隨訪時間為3 896 d, 基線ePVS的臨界值高于5.5%時，表明PV超負荷狀態(tài)和HF患者住院率及病死率的綜合風(fēng)險增高。此外, DUARTE K等[7]應(yīng)用Strauss公式評估了1個月瞬時ePVS的預(yù)后價值以及從基線到1個月ePVS的變化，結(jié)果表明, ePVS降低(即充血減少)與較好的心血管預(yù)后獨立相關(guān)[獨立于常規(guī)實踐中使用的臨床變量，如紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級等級、Killip等級、體質(zhì)量、血壓、左心室射血分數(shù)(LVEF)和表皮生長因子受體]。但事實上，當血細胞比容下降時, Hakim衍生的ePVS會增加，當體質(zhì)量下降時, ePVS也會減少。而體質(zhì)量減輕、血紅蛋白減少被發(fā)現(xiàn)與較差的預(yù)后相關(guān)，并可能與惡病質(zhì)[17]有關(guān)，而不是充血減少，因此該指標在監(jiān)測充血時可能具有誤導(dǎo)性。

3.2 急性HF

與穩(wěn)定型HF相比，急性HF患者更易發(fā)生充血[18]。對連續(xù)納入的1 115例急性心力衰竭綜合征患者進行分析[19], 根據(jù)這些患者入院時ePVS(基于Hakim公式計算)分為第1組(ePVS<41.9%,n=371)、第2組(41.9% ePVS<49.0%,n=372)和第3組(ePVS≥49.0%,n=372)。該研究結(jié)果證實，急性HF患者的全因死亡率、心臟死亡率和心臟事件發(fā)生率隨入院時的ePVS增加而逐步上升(P<0.001), 且在校正了相關(guān)的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)ePVS是急性心力衰竭綜合征患者發(fā)生全因死亡率(HR為1.429,P<0.001)、心臟死亡率(HR為1.416,P=0.001)和心臟事件(HR為1.207,P=0.004)的獨立預(yù)測因子。一項納入了967例急性失代償性HF患者的觀察性隊列研究[20]顯示, ePVS是急性失代償性HF患者病死率(P=0.012)和死亡或HF住院(P=0.012)的獨立預(yù)測因子，且入院時計算ePVS可用于預(yù)測急性失代償性HF預(yù)后的評估價值。此外，一項研究[21]表明，胸片聯(lián)合基于ePVS可提高預(yù)測急性HF患者住院病死率的價值。

4 ePVS在其他人群中的臨床意義

接受心臟手術(shù)患者的血流動力學(xué)對體外循環(huán)和心肌功能的波動較敏感，多數(shù)患者會存在PV超負荷(隱形充血)[22], 因此，評估術(shù)前PV對圍術(shù)期患者具有重要意義。一項包括1 887例接受冠狀動脈搭橋術(shù)的成年患者的回顧性隊列研究[23]表明，術(shù)前ePVS較高(ePVS>-5.6%)與冠狀動脈搭橋術(shù)后早期死亡的雙重風(fēng)險獨立相關(guān)，也與并發(fā)癥和住院時間延長有關(guān)。SHIMURA T等[24]評估了ePVS(基于Hakim公式計算)對經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(TAVR)患者預(yù)后的影響，該研究計算了2 588例接受TAVR患者的PV狀態(tài)，比較了不同分組(ePVS四分位數(shù))患者(Q1, ePVS<5.5%;Q2, ePVS=5.5%～13.5%;Q3, ePVS>13.5%～21.0%;Q4, ePVS>21.0%)的全因病死率和術(shù)后2年內(nèi)HF住院情況，結(jié)果顯示，隨著ePVS增加，患者死亡風(fēng)險逐步增高，且在調(diào)整多個混雜因素后,Q3組(HR為1.5, 95%CI為1.08～2.09,P=0.017)和Q4組(HR為1.64, 95%CI為1.14～2.35,P=0.008)與全因死亡率獨立相關(guān)。一項研究[25]分析了基于Hakim公式計算的ePVS對3 930例急性心肌梗死(AMI)患者的住院情況和長期(5年)病死率的影響。在3 930例患者中，分別有206例和200例患者在住院期間和出院后5年死亡。在調(diào)整相關(guān)因素后, ePVS仍是院內(nèi)死亡(OR為1.02, 95%CI為1.00～1.04,P<0.036)和5年病死率(HR為1.03, 95%CI為1.01～1.04,P<0.001)的獨立預(yù)測因子。一項納入了1 534例AMI患者的研究[26]調(diào)查了ePVS(基于Duarte衍生)與AMI患者預(yù)后之間的關(guān)系。該研究表明, AMI患者入院ePVS與住院病死率之間存在“M 型”關(guān)系，即較高水平的ePVS與AMI患者較高的院內(nèi)死亡風(fēng)險獨立相關(guān)，該結(jié)論與既往研究結(jié)論類似，提示ePVS可有助于識別AMI的高危受試者，但兩者均為觀察性研究，仍需進一步證實ePVS在AMI患者中的臨床作用。

5 ePVS在HF患者中的治療作用

充血是HF患者入院和再入院的重要影響因素之一。因此，減充血治療是HF患者住院治療的關(guān)鍵。呼吸困難、端坐呼吸、肺部濕性啰音、頸靜脈怒張和肺或外周水腫的臨床癥狀和體征都表明充血，這些體征對于檢測心臟充盈壓的增加具有參考意義，但檢測肺毛細血管楔壓升高的靈敏度僅有58%, 故需要輔助檢查來檢測缺乏明確臨床體征或癥狀的血流動力學(xué)充血[27]。無線植入式血流動力學(xué)監(jiān)測設(shè)備可監(jiān)測右心室壓力，從而顯著降低NYHA Ⅲ級HF患者的住院率[28], 但該檢查費用較高，且為侵入性有創(chuàng)檢查，不易被患者接受。便攜式超聲評估下腔靜脈(IVC)直徑被證明可能是評估HF患者右心房壓力以及PV狀態(tài)嚴重程度的一種無創(chuàng)、可靠的新工具[29]，但IVC直徑易受其他因素影響[30-31]。根據(jù)血紅蛋白、紅細胞比容及體質(zhì)量計算的ePVS可能是一種無創(chuàng)、方便、相對可靠及具有成本效益的臨床上指導(dǎo)HF治療的潛在有用工具。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑是目前公認的糖尿病治療藥物。一項薈萃分析[10]評估了SGLT-2抑制劑達格列凈對ePVS(基于Duarte公式計算)及125I-HSA測量的PV的影響。該研究共納入了4 533例2型糖尿病患者，其中2 295例患者接受10 mg/d達格列凈治療, 2 238例患者接受安慰劑治療。該研究表明在HF患者中，與安慰劑相比，達格列凈可使患者的ePVS降低9.6%(95%CI為8.9～10.2)。一項亞組分析[32]評估了恩格列凈對96例AMI合并CHF患者ePVS(基于Hakim公式計算)的影響，結(jié)果表明，與安慰劑相比，連續(xù)應(yīng)用恩格列凈24周，可使患者ePVS下降9.79%。這2項研究均表明ePVS在指導(dǎo)HF患者的容量管理及預(yù)后方面有潛在益處，但仍需要更多的前瞻性研究進一步驗證。

6 小結(jié)與展望

根據(jù)既往研究[16, 33]數(shù)據(jù)，本文建議將Duarte衍生的Strauss公式計算的ePVS>5.5作為臨床評估HF患者過度充血狀態(tài)的一個參照標準，這一閾值的提出有助于臨床上更早地對HF高?；颊哌M行篩選，以便早期判斷、早期治療。估算不同時間點的PV, 并將其變化與HF患者的癥狀、生物標志物及評估患者充血狀態(tài)的超聲檢查進行結(jié)合，對于HF的長期容量管理和治療效果的評估具有較高的臨床價值，同時為HF患者容量狀態(tài)的早期評估提供了新思路。此外, ePVS對評估圍術(shù)期及AMI患者預(yù)后也具有一定的潛力，但仍需進一步研究證實。