解焱鋒, 朱小華

(江蘇省溧陽市人民醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院溧陽分院 感染科, 江蘇 溧陽, 213300)

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的常見肝病, 其會導(dǎo)致肝臟纖維化或(和)炎癥壞死，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療手段，拉米夫定是較早應(yīng)用于臨床抗HBV的藥物，其可快速、持續(xù)抑制病毒復(fù)制，但由于用藥時間延長，其耐藥率較高[1]。對于出現(xiàn)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，可予以其他核苷(酸)類藥物治療，主要藥物包括阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。為進一步提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎治療效果，本研究比較替諾福韋酯單藥與阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2021年6月江蘇省溧陽市人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者150例為研究對象，進行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡35～60歲者; 符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者; 既往接受拉米夫定治療者; 經(jīng)基因檢測明確拉米夫定耐藥者; 可接受隨訪者; 簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并腎、心、肺等臟器嚴重功能不全者; 合并其他肝病者; 精神疾病患者; 不能按醫(yī)囑規(guī)范用藥者；惡性腫瘤患者; 對本研究藥物有過敏史患者; 合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者。150例患者以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組男43例，女32例; 年齡37～60歲，平均(46.26±5.17)歲; 乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平3.5～7.2 IU/mL, 平均(5.16±0.87) IU/mL; 拉米夫定治療時間24～49個月，平均(31.63±4.91)個月。對照組男41例，女34例; 年齡35～59歲，平均(46.51±5.22)歲; HBV-DNA水平3.8～7.4 IU/mL, 平均(5.09±0.93) IU/mL; 拉米夫定治療時間26～51個月，平均(31.85±4.73)個月。2組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組: 阿德福韋酯(四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100092), 10 mg/次，口服，1次/d; 恩替卡韋(蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100129), 0.5 mg/次，口服, 1次/d。觀察組: 替諾福韋酯[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090], 300 mg/次，口服, 1次/d。所有患者隨訪至治療后48周。

1.3 觀察指標(biāo)

① HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率: 采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測定2組患者治療12、24、48周后的 HBV-DNA水平，HBV-DNA水平低于檢測下限(20 IU/mL)則判定為轉(zhuǎn)陰。② 肝功能指標(biāo): 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以8 cm半徑, 3 500轉(zhuǎn)/min離心12 min, 分離血清后，采用Cobas6000全自動生化分析儀(德國羅氏公司)對天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平予以測定。③ 肝纖維化指標(biāo): 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以10 cm半徑, 3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min, 分離血清后，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對血清層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平予以檢測，試劑盒購自北京華科泰生物技術(shù)股份有限公司。④ 不良反應(yīng): 對2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況予以記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為61.33%、78.67%、93.33%, 高于對照組的36.00%、57.33%、77.33%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.2 2組肝功能指標(biāo)比較

治療前, 2組血清AST、TBIL、ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清AST、TBIL、ALT水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清AST、TBIL、ALT水平比較

2.3 2組肝纖維化指標(biāo)比較

治療前, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比較 μg/L

2.4 2組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.33%, 低于對照組的21.33%, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

慢性乙型肝炎發(fā)生率較高，患者可出現(xiàn)惡心、乏力、疼痛等癥狀，并會引起不同程度肝功能損害。乙型肝炎不僅危害患者健康，而且會造成極大的社會負擔(dān)，如何有效治療該病，一直是臨床研究的熱點。目前，慢性乙型肝炎最主要的治療方法是抗病毒治療，拉米夫定是臨床常用抗HBV藥物，具有較好的效果及安全性，但由于其用藥時間過長，耐藥屏障較低，易出現(xiàn)耐藥情況[3]。對于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者，需選擇其他藥物進行治療。

阿德福韋酯屬5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物，可水解為阿德福韋，從而對病毒合成進行抑制，但該藥物起效慢，且抗病毒能力相對較弱。恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物，其進入機體后，經(jīng)磷酸化，形成三磷酸鹽，該活性成分可與磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，對HBV多聚酶產(chǎn)生抑制作用。研究[4-6]表明，恩替卡韋病毒抑制效果較強，且耐藥性低，安全性高。替諾福韋酯屬開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物，作為一種新型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其進入機體后通過水解作用轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋，后者經(jīng)磷酸化形成替諾福韋雙磷酸鹽，該活性成分可與5′-三磷酸脫氧腺苷競爭，插入病毒DNA鏈內(nèi)，對HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性予以抑制，最終達到抗病毒作用[7]。研究[8]表明，替諾福韋酯在單藥、多藥耐藥慢性乙型肝炎患者的治療中，均獲得理想效果，且安全性及耐藥性方面具有顯著優(yōu)勢。

關(guān)于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的具體用藥方案，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[9-10]認為，對于拉米夫定耐藥聯(lián)合阿德福韋酯效果不佳的患者，采用替諾福韋酯治療，可有效提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。另有研究[11]指出，在耐藥慢性乙型肝炎的治療中，替諾福韋酯單藥方案治療效果優(yōu)于阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋方案。本研究對2種用藥方案進行比較，結(jié)果顯示，觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組，結(jié)果與上述報道相符，分析原因可能為替諾福韋酯具有更高病毒學(xué)應(yīng)答率[12], 且生物利用度高，效果不受飲食等因素影響。有學(xué)者[13]指出，恩替卡韋長期服用可導(dǎo)致病毒突變，可能是影響其療效的主要原因。慢性乙型肝炎可導(dǎo)致肝功能損害，有研究[14]表明, HBV-DNA水平與AST、ALT等肝功能指標(biāo)水平呈正相關(guān)。本研究中，觀察組治療后肝功能指標(biāo)情況顯著優(yōu)于同期對照組，表明替諾福韋酯單藥方案在改善患者肝功能方面更有優(yōu)勢，分析原因為其能更有效抑制HBV復(fù)制，減少肝細胞炎癥壞死。

慢性乙型肝炎病情進展與肝纖維化密切關(guān)聯(lián), HBV-DNA水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)[15]。通過對肝纖維化指標(biāo)予以檢測，可為病情判斷及療效評估提供參考，其中LN作為非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，在正常肝臟中含量較少，當(dāng)成纖維細胞增多后，可導(dǎo)致大量LN合成與分泌; Ⅳ-C是構(gòu)成基底膜主要成分，在纖維組織生成過程中，大量膠原沉積，導(dǎo)致其血清水平異常升高; PCⅢ可反映肝內(nèi)III型膠原的合成情況，其表達與肝纖維化程度相關(guān)。本研究中，觀察組治療后上述指標(biāo)水平顯著低于同期對照組，考慮原因為替諾福韋酯單藥方案抗病毒作用更明顯，能更有效地控制HBV-DNA水平，從而減少肝損傷，延緩肝纖維化進程。本研究還顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，提示2種用藥方案均具有良好安全性。

綜上所述，替諾福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的效果顯著優(yōu)于阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療，可有效減少患者肝功能損傷，減輕肝纖維化，且具有較高安全性。