李紅娟, 時(shí) 鶴, 崔 岱

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 1. 內(nèi)分泌科, 2. 核醫(yī)學(xué)科, 江蘇 南京, 210029)

近年來(lái), 2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年攀升, 2015年全球約有4.15億例糖尿病患者，其中90%以上為T(mén)2DM患者，預(yù)計(jì)至2040年T2DM患者數(shù)量將多達(dá)6.42億例[1]。胰島素因其顯著的降糖效果，在糖尿病的治療中發(fā)揮著重要作用。但越來(lái)越多的研究[2]發(fā)現(xiàn)外源性胰島素或其類(lèi)似物可使部分患者產(chǎn)生胰島素自身抗體(IAA), 導(dǎo)致胰島素不能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用，引發(fā)明顯的血糖波動(dòng)甚至嚴(yán)重的低血糖，進(jìn)而影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。本研究選取住院T2DM患者作為觀察對(duì)象，分析IAA陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素及其臨床特點(diǎn)，以期為T(mén)2DM患者IAA陽(yáng)性的識(shí)別及防治提供一定理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年6月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的163例T2DM患者作為研究對(duì)象，其中男89例，女74例，年齡23～83歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體均陰性者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 1型糖尿病患者; ② 成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者; ③ 未明確分型糖尿病患者; ④ 糖尿病伴其他自身免疫性疾病者; ⑤ 使用過(guò)第1代胰島素者; ⑥ 伴糖尿病急性并發(fā)癥者; ⑦ 有巰基藥物使用史者。

1.2 方法

所有T2DM患者清晨空腹(至少禁食8 h)測(cè)量身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)，同時(shí)抽取靜脈血，留取24 h尿液。采用美國(guó)伯樂(lè)Bio-Rad糖化血紅蛋白檢測(cè)儀(高效液相色譜法)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c); 采用日本OLYMPUS AU5421生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)水平及24 h尿蛋白含量; 采用羅氏cobase601試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)檢測(cè)促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平; 采用美國(guó)BIOMERICA試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附法)檢測(cè)IAA水平。用富強(qiáng)面粉100 g制成饅頭，患者至少禁食8 h后于清晨6:00—7:00開(kāi)始進(jìn)食饅頭, 10 min內(nèi)食用完畢，試驗(yàn)期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)，避免進(jìn)食其他食物，分別抽取空腹時(shí)(0 min)和開(kāi)始進(jìn)食30、60、120、180 min時(shí)靜脈血送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血糖、血清胰島素和C肽水平(采用強(qiáng)生onetouch surestep血糖儀檢測(cè)血糖水平; 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)胰島素水平，儀器購(gòu)自北京邁力德科技有限公司; 采用放射免疫分析法檢測(cè)C肽水平，儀器購(gòu)自北京福瑞生物工程公司)。所有患者于超聲科接受頸部動(dòng)脈斑塊檢查?；颊呷朐呵笆褂玫囊葝u素可分成3類(lèi)，即預(yù)混人胰島素、長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物和預(yù)混胰島素類(lèi)似物。按照IAA檢測(cè)結(jié)果，將納入研究的T2DM患者分為IAA陽(yáng)性組和IAA陰性組，分別比較2組患者各項(xiàng)指標(biāo)的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

IAA陽(yáng)性組患者年齡大于IAA陰性組，病程長(zhǎng)于IAA陰性組，使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物者占比高于IAA陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者在性別、預(yù)混人胰島素使用情況、長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物使用情況、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、高血壓和頸部動(dòng)脈斑塊方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 血清檢驗(yàn)指標(biāo)比較

IAA陽(yáng)性組血清HbA1c水平高于IAA陰性組，甘油三酯、FT3水平低于IAA陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示, IAA陽(yáng)性組T2DM患者各時(shí)點(diǎn)胰島素水平均高于IAA陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組其他生化指標(biāo)、24 h尿蛋白、TSH、FT4水平和各時(shí)點(diǎn)血糖、C肽水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血清檢驗(yàn)指標(biāo)水平比較

2.3 二元Logistic回歸分析

以IAA陽(yáng)性為因變量，以年齡、病程、預(yù)混胰島素類(lèi)似物使用情況、HbA1c、甘油三脂、FT3、胰島素釋放試驗(yàn)中各時(shí)點(diǎn)胰島素水平為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。分析結(jié)果顯示，年齡、T2DM病程、使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物、FT3水平和胰島素釋放試驗(yàn)中0、180min胰島素水平均為T(mén)2DM患者IAA陽(yáng)性的獨(dú)立影響因素(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表3 T2DM患者IAA陽(yáng)性影響因素的二元Logistic回歸分析

2.4 胰島素釋放試驗(yàn)中IAA陽(yáng)性率分析

進(jìn)一步分析二元Logistic 回歸分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的0、180 min胰島素水平，采用中位數(shù)分析法觀察IAA陽(yáng)性患者集中趨勢(shì)(將163例患者分別按0、80 min胰島素水平中位數(shù)進(jìn)行分組，比較各亞組患者IAA陽(yáng)性率)，并采用四分位分組分析法比較各亞組患者IAA陽(yáng)性率差異(將163例患者分別按0、80 min胰島素水平進(jìn)行四分位分組，比較不同亞組患者IAA陽(yáng)性率)。① 中位數(shù)分析結(jié)果: 0 min胰島素水平中位數(shù)為33.69 pmol/L, 中位數(shù)以上組IAA陽(yáng)性患者59例，占72.84%(59/81); 80 min胰島素水平中位數(shù)為157.79 pmol/L, 中位數(shù)以上組IAA陽(yáng)性患者57例，占72.15%(57/79), 見(jiàn)表4。由此提示, IAA陽(yáng)性患者在0 min胰島素、80 min胰島素水平中位數(shù)以上呈集中趨勢(shì)。② 四分位分組分析結(jié)果: 0 min胰島素水平Q4組、80 min胰島素水平Q4組患者的IAA陽(yáng)性率分別為82.05%(32/39)、80.00%(32/40), 均高于其他亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表5。由此提示，空腹(0 min)胰島素水平和餐后180 min胰島素水平越高, T2DM患者IAA陽(yáng)性率越高。

表4 不同時(shí)點(diǎn)胰島素水平中位數(shù)分組患者IAA陽(yáng)性情況[n(%)]

表5 不同時(shí)點(diǎn)胰島素水平四分位分組患者IAA陽(yáng)性情況[n(%)]

3 討 論

血液中IAA與胰島素結(jié)合不僅會(huì)干擾免疫活性胰島素測(cè)定結(jié)果，還會(huì)影響胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)甚至出現(xiàn)胰島素抵抗樣作用，使患者出現(xiàn)高胰島素血癥、胰島素使用劑量增加、血糖難以控制、血糖波動(dòng)較大等外源性胰島素抗體綜合征表現(xiàn)[3-5]。研究[6-7]表明, IAA陽(yáng)性可能為T(mén)2DM患者接受外源性胰島素治療后血糖控制不佳的重要原因，臨床醫(yī)生應(yīng)引起重視并加以識(shí)別。

本研究分析使用胰島素治療的163例T2DM患者的臨床特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物治療的患者IAA陽(yáng)性率高于使用預(yù)混人胰島素、長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物治療的患者，提示不同劑型胰島素對(duì)T2DM患者IAA陽(yáng)性情況有著不同程度的影響。既往研究[8-9]報(bào)道，使用重組人胰島素的患者中約有36%可產(chǎn)生IAA, 胰島素類(lèi)似物的免疫原性大于重組人胰島素。陳曼麗等[10]研究結(jié)果顯示，當(dāng)胰島素類(lèi)似物注射劑量超過(guò)40 U/d時(shí)，患者應(yīng)及時(shí)檢測(cè)IAA。本研究雖未能提供胰島素類(lèi)似物使用劑量的相關(guān)數(shù)據(jù)，但比較不同胰島素劑型后發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)更加關(guān)注長(zhǎng)期使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物T2DM患者的IAA陽(yáng)性發(fā)生情況，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，更好地幫助患者控制血糖。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、糖尿病病程與T2DM患者IAA陽(yáng)性的發(fā)生有關(guān)，相較于IAA陰性患者, IAA陽(yáng)性患者年齡更大、糖尿病病程更長(zhǎng)，與歐陽(yáng)曉俊等[11]研究結(jié)論相似。這可能是因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng), T2DM患者胰島細(xì)胞凋亡后自身抗原暴露增加，且隨著糖尿病病程的進(jìn)展，患者體內(nèi)胰島β細(xì)胞功能逐漸減退，外源性胰島素類(lèi)似物用量較此前增加，免疫原性不斷累積，最終使得IAA陽(yáng)性率增高[10-12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，胰島素釋放試驗(yàn)0、180 min胰島素水平中位數(shù)以上組患者和四分位分組中Q4組患者的IAA陽(yáng)性率較高，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這可能是因?yàn)镮AA與胰島素結(jié)合后，游離胰島素發(fā)揮的降糖作用受到抑制，機(jī)體需要分泌更多的胰島素以維持血糖正常，而IAA與胰島素緩慢、延遲解離，可導(dǎo)致患者餐后180 min血液中游離胰島素水平升高。由此提示，使用外源性胰島素的T2DM患者若空腹胰島素水平和餐后180 min胰島素水平明顯升高，需警惕IAA陽(yáng)性的發(fā)生。

甲狀腺激素是調(diào)節(jié)人體能量代謝的重要激素，參與人體血糖調(diào)節(jié)和胰島素分泌過(guò)程[13-14]。孫秀山等[15]發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，患者體內(nèi)FT3水平顯著下降，而FT4水平無(wú)顯著變化。在血糖控制不佳、體內(nèi)代謝紊亂時(shí)，人體內(nèi)脫碘酶的活性及含量會(huì)降低，使得甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)減少，從而導(dǎo)致FT3水平降低[16]。FT3改變是機(jī)體面對(duì)疾病時(shí)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的一種正常反應(yīng)[17]。本研究二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示, FT3水平降低是T2DM患者IAA陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。分析原因，本研究納入患者均為住院治療的T2DM患者，多數(shù)存在病程長(zhǎng)、血糖不穩(wěn)甚至合并并發(fā)癥的情況，且IAA陽(yáng)性患者往往血糖波動(dòng)較大，更容易出現(xiàn)FT3水平下降現(xiàn)象。

綜上所述，年齡增長(zhǎng)、病程延長(zhǎng)和使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物均可增加T2DM患者IAA陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而FT3水平降低和空腹胰島素、餐后180 min胰島素水平明顯升高時(shí)也應(yīng)警惕IAA陽(yáng)性的發(fā)生。但本研究納入樣本量偏少，存在一定局限性，后期還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證研究結(jié)果，并分析外源性胰島素類(lèi)似物的使用劑量，以期更好地了解T2DM患者IAA陽(yáng)性的臨床特點(diǎn)。