郝 鑫, 胡效林, 王 梅, 吳大成, 孫云云, 侯思聰

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

克羅恩病(CD)是一種慢性、反復(fù)發(fā)作的腸道非特異性炎性疾病，有效評(píng)估和監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度對(duì)于臨床上指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后至關(guān)重要[1-2]。2021年國(guó)際炎癥性腸病組織提出的CD治療目標(biāo)要求在實(shí)現(xiàn)癥狀緩解的基礎(chǔ)上，最終達(dá)到黏膜愈合[3]。結(jié)腸鏡檢查是評(píng)估患者黏膜愈合的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為常規(guī)評(píng)估CD活動(dòng)度的手段存在一定的局限。克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)可以有效評(píng)估CD患者疾病的臨床活動(dòng)程度，但證據(jù)[4]表明CDAI與內(nèi)鏡下腸道炎癥的相關(guān)性較差?；颊邎?bào)告結(jié)局(PRO)評(píng)分可反映CD患者臨床活動(dòng)程度, PRO評(píng)分以CDAI中患者癥狀及感覺(jué)為基礎(chǔ)(腹瀉次數(shù)、腹痛程度和總體感覺(jué))，研究[5-6]證明PRO評(píng)分在評(píng)估CD患者內(nèi)鏡下活動(dòng)程度方面較CDAI有著更好的準(zhǔn)確性。然而，考慮到CD具有表型異質(zhì)性，臨床癥狀有較大的差異，因此需結(jié)合可以反映腸道炎癥的客觀指標(biāo)評(píng)估內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度。研究[7-9]表明白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)等血液學(xué)指標(biāo)對(duì)于CD患者黏膜愈合具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究探討PRO評(píng)分聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)對(duì)CD患者內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月—2021年6月住院的CD患者224例, 男126例(56.2%), 女98例(43.8%), 年齡28.3～49.0歲，中位年齡41.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018年·北京)》[10]中CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)鏡檢查資料完整者，實(shí)驗(yàn)室檢查在內(nèi)鏡檢查前7 d內(nèi)完成。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴肝臟、腎臟等重要臟器功能障礙者; ② 合并白血病、淋巴瘤等血液疾病者; ③ 合并惡性腫瘤者; ④ 合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病者; ⑤ 全身或腸道嚴(yán)重感染者; ⑥ 合并潰瘍性結(jié)腸炎、累及上消化道和小腸的CD、腸易激綜合征者; ⑦ 腸切除術(shù)后患者; ⑧ 妊娠患者。

1.2 研究方法

收集入組患者的血清學(xué)指標(biāo)，包括白細(xì)胞數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比率(NEUR)、淋巴細(xì)胞比率(LY)、血小板(PLT)、紅細(xì)胞(RBC)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、ALB、CRP、ESR。收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、CDAI等，選取CDAI中“腹瀉次數(shù)、腹痛程度和總體感覺(jué)”計(jì)算PRO評(píng)分[11]。內(nèi)鏡操作由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生完成(2名內(nèi)鏡醫(yī)師不知曉患者的臨床資料)，檢查結(jié)束后各自評(píng)估CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD), 將SES-CD≤3分者納入緩解期組, SES-CD≥4分者納入活動(dòng)期組。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 PRO評(píng)分與SES-CD的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示, 224例患者的PRO評(píng)分與SES-CD呈輕度正相關(guān)(r=0.394,P<0.001), 見(jiàn)圖1。

2.2 活動(dòng)期組與緩解期組患者臨床資料比較

活動(dòng)期組患者PLT、RDW、PCT、CRP、ESR、PRO評(píng)分高于緩解期組, LY、HCT、MCV、PDW、MPV、ALB低于緩解期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。2組WBC、NEUR、RBC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 活動(dòng)期組與緩解期組臨床資料比較

2.3 內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05變量作為自變量，以內(nèi)鏡下疾病是否活動(dòng)為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，其中PLT、PCT通過(guò)共線性診斷從自變量中剔除。結(jié)果顯示, RDW(OR=1.525, 95%CI為1.134～2.049,P=0.005)、ESR(OR=1.025, 95%CI為1.000～1.049,P=0.047)和PRO(OR=1.016, 95%CI為1.004～1.027,P=0.007)是CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的多因素Logistic回歸分析

2.4 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的價(jià)值

PRO評(píng)分預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的曲線下面積(AUC)為0.708, 臨界值為49.5分，靈敏度為78.8%, 特異度為55.0%(P<0.001); RDW預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的AUC為0.667, 臨界值為13.4%, 靈敏度為54.3%, 特異度為75.0%(P<0.001); ESR預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的AUC為0.705, 臨界值為25.5 mm/h, 靈敏度為43.9%, 特異度為85.0%(P<0.001); PRO評(píng)分聯(lián)合RDW、ESR預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的AUC為0.774, 靈敏度為80.5%, 特異度為90.0%(P<0.001)。見(jiàn)表3、圖2。

表3 各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的價(jià)值

3 討 論

CD作為一種常見(jiàn)的慢性、非特異性炎性疾病，具有病情易反復(fù)發(fā)作的臨床特點(diǎn)，而準(zhǔn)確地評(píng)估CD疾病活動(dòng)度對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)、減少并發(fā)癥和降低手術(shù)率有重要的作用。本研究結(jié)果顯示, PRO評(píng)分與SES-CD呈顯著正相關(guān)。此外，活動(dòng)期組PRO評(píng)分、ESR及RDW顯著高于緩解期組，同時(shí)也是CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)PRO評(píng)分的臨界值為49.5分時(shí)，其預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的敏感度為78.8%, 特異度為55.0%,AUC為0.708。當(dāng)PRO評(píng)分聯(lián)合ESR和RDW時(shí)，靈敏度、特異度和AUC分別提高到80.5%、90.0%和0.774。

PRO評(píng)分是以患者自身癥狀及感受為基礎(chǔ)來(lái)反映CD臨床疾病活動(dòng)度的指標(biāo)，許多研究已經(jīng)報(bào)道了其與CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的關(guān)系。MORRIS M W等[6]納入了164例CD患者，發(fā)現(xiàn)PRO評(píng)分預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的靈敏度和特異度分別為61.0%和55.0%。LEWISJ D等[5]研究發(fā)現(xiàn), CD患者PRO評(píng)分與SES-CD呈輕度正相關(guān)(r=0.360,P<0.001), 與本研究結(jié)果(r=0.394,P<0.001)一致；進(jìn)一步將患者按照疾病位置進(jìn)行亞組分析，在病變單純累及結(jié)腸的CD患者中, PRO評(píng)分與SES-CD的相關(guān)系數(shù)提高到了0.440, 這說(shuō)明在結(jié)腸型CD患者中, PRO評(píng)分與內(nèi)鏡活動(dòng)有著更好的相關(guān)性(P<0.001)。

ESR是反映全身性炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)，其病理性升高主要見(jiàn)于感染、癌癥或自身免疫病等炎癥性疾病。MAK L Y等[9]發(fā)現(xiàn)CD患者的ESR臨界值為25.0 mm/h時(shí)，區(qū)別內(nèi)鏡下活動(dòng)期和緩解期的靈敏度為55.6%, 特異度為71.4%。ALPER A等[12]發(fā)現(xiàn)當(dāng)ESR作為二分類(lèi)變量時(shí)，與CD患者的臨床活動(dòng)、內(nèi)鏡下活動(dòng)及組織學(xué)活動(dòng)密切相關(guān); 當(dāng)ESR作為連續(xù)性變量時(shí)，只與內(nèi)鏡下活動(dòng)和組織學(xué)活動(dòng)相關(guān)。本研究中，將ESR作為連續(xù)性變量時(shí)，其預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的臨界值為25.5 mm/h, 靈敏度為43.9%, 特異度為85.0%,AUC為0.705。RDW是衡量外周血紅細(xì)胞大小的定量標(biāo)準(zhǔn)，越來(lái)越多的研究[13-14]表明, RDW可以作為CD的預(yù)后指標(biāo)。YEIL A等[15]發(fā)現(xiàn)CD活動(dòng)期患者的RDW水平顯著高于緩解期，并且與ESR(r=0.351,P<0.001)、CRP(r=0.503,P<0.001)、PLT(r=0.304，P=0.001)等指標(biāo)相關(guān)，當(dāng)RDW的臨界值為14.0%時(shí)，可有效鑒別CD內(nèi)鏡下活動(dòng)。研究[16]發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者RDW臨界值為13.15%時(shí)，鑒別內(nèi)鏡下活動(dòng)的靈敏度為38.8%, 特異度為75.3%,AUC為0.561; 將RDW、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合檢測(cè)后，靈敏度、特異度、AUC分別提高到69.2%、96.0%、0.862。本研究發(fā)現(xiàn), RDW臨界值為13.35%時(shí)，鑒別CD內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的靈敏度為54.3%, 特異度為75.0%,AUC為0.667; 將RDW、ESR、PRO聯(lián)合檢測(cè)后，靈敏度、特異度、AUC分別提高到80.5%、90.0%、0.774。REINISCH W等[17]將CDAI與糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)、CRP聯(lián)合，預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的敏感度為70%, 特異度為63%,AUC為0.63, 均低于本研究結(jié)果(敏感度為80.5%, 特異性度為90.0%,AUC為0.774), 與既往研究[5]結(jié)果一致。MORRIS M W等[6]在PRO評(píng)分基礎(chǔ)上聯(lián)合FC、CRP等非侵入性指標(biāo)預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)其特異度提高到94.0%，可能與將糞便標(biāo)志物FC也納入了聯(lián)合指標(biāo)有關(guān)。

本研究也存在一定的局限性: 首先，本研究為回顧性單中心研究，樣本量總體偏小，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚; 其次，本研究未將活動(dòng)期患者進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，無(wú)法分析聯(lián)合指標(biāo)對(duì)疾病活動(dòng)期嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值; 最后, SES-CD作為評(píng)估內(nèi)鏡活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)，不能準(zhǔn)確反映小腸及手術(shù)后CD患者的情況。

總之, PRO評(píng)分聯(lián)合ESR和RDW能提高預(yù)測(cè)CD患者內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度的準(zhǔn)確性，是便捷且可靠的非侵入性評(píng)估指標(biāo)，但后續(xù)仍需要開(kāi)展多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。