賴秀秀，朱青燕，談佳奇，楊 令，朱 琰，周公民

1.浙江省人民醫(yī)院/杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院望江山院區(qū)老干部科，杭州 310024；2.浙江省湖州市南潯區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖州 313009

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是由于人體內(nèi)尿酸生成增加或者排泄減少所引起的代謝性疾病。近年來(lái)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究［1-2］發(fā)現(xiàn)HUA 不僅是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是CKD 發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年人群是CKD 和HUA 高發(fā)人群，CKD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與其血尿酸（serum uric acid，SUA）水平呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)關(guān)系；高水平SUA 人群患CKD 的風(fēng)險(xiǎn)是低水平SUA 人群的10.64 倍［3］。既往研究［4］表明降尿酸治療有助于延緩CKD 患者腎功能惡化的進(jìn)展，因此選用一種安全、有效的降尿酸藥物并借此改善高齡患者的腎功能尤為重要。

非布司他是一種選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要在肝臟代謝，后通過(guò)膽汁和腎臟排泄，對(duì)于輕中度腎功能不全患者無(wú)須減量，且不良反應(yīng)較少［5-6］。已有研究［7-9］證實(shí)正常劑量（40 mg/d）及以上的非布司他在老年人群中應(yīng)用的安全性及有效性。然而有關(guān)小劑量非布司他在CKD 合并無(wú)癥狀HUA 的高齡老年人群中的療效和安全性的研究較少。本研究旨在通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究觀察小劑量和正常劑量非布司他在改善上述特殊人群腎功能方面的療效差異及安全性，以期為高齡患者降尿酸治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年2月—2021年7月在浙江省人民醫(yī)院望江山院區(qū)住院的CKD 合并無(wú)癥狀HUA 患者作為研究對(duì)象。樣本量計(jì)算：本研究擬根據(jù)非布司他治療劑量分為小劑量組（20 mg/d）、正常劑量組（40 mg/d）和對(duì)照組（未予藥物治療，生活方式干預(yù)為主）；主要結(jié)局指標(biāo)為SUA 水平，根據(jù)既往文獻(xiàn)［9-11］及預(yù)試驗(yàn)情況，估計(jì)治療3 個(gè)月后上述3 組的SUA 均值分別為356、305、400 μmol/L，方 差 分 別 為75、45、60 μmol/L；3組患者人數(shù)比例為1∶1∶1，設(shè)雙側(cè)α=0.05，檢驗(yàn)效能=0.95。利用PASS 15軟件單向方差分析F檢驗(yàn)（one-way ANOVAF-tests）模塊計(jì)算，每組樣本量最少為21 例；考慮10%的脫落率，則每組至少需納入24 例患者。最終，本研究共確定了102 例CKD合并無(wú)癥狀HUA患者作為研究對(duì)象。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡75～100 歲。②符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）發(fā)布的《2021 年腎小球疾病管理臨床實(shí)踐》中關(guān)于CKD 3～4 期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。除外其他急性腎損害及透析患者。③符合無(wú)癥狀HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。正常嘌呤飲食下，非同日2 次空腹SUA水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L，且未合并痛風(fēng)、尿酸鹽結(jié)晶或尿酸性腎病的臨床癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)有痛風(fēng)發(fā)作或使用過(guò)其他降尿酸藥物者。②肝功能異常者。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）＞參考值2倍或活動(dòng)性病毒性肝炎等。③2個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭、惡性心律失常、急性心腦血管意外、急性或慢性感染、血液系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性腫瘤、結(jié)核、獲得性免疫缺陷綜合征等。④研究者認(rèn)為不適合入選的患者。

退出標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能惡化需要腎臟替代治療。②發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)研究。③主動(dòng)要求退出者。④研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)研究的其他情況。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 將患者分為小劑量組、正常劑量組和對(duì)照組。小劑量組給予非布司他20 mg/d（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993147，規(guī)格40 mg/片）。正常劑量組給予非布司他40 mg/d，若治療期間SUA＜200 μmol/L，則減量為20 mg/d，之后至觀察終點(diǎn)不再調(diào)整劑量。對(duì)照組不使用額外降尿酸藥物。此外，上述3 組均接受常規(guī)治療，包括低嘌呤飲食、藥物降血壓、降血糖及控制血脂等。

1.2.2 資料收集 記錄患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病、用藥情況等。于基線階段，治療1、3 個(gè)月后分別檢測(cè)收縮壓（systolic blood pressure， SBP）、 舒 張 壓（diastolic blood pressure，DBP），計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。同時(shí)抽取晨起空腹靜脈血，采用日式717A 全自動(dòng)生化儀測(cè)定SUA、血肌酐（serum creatinine，Scr）、胱 抑素C （cystatin C，Cys-C）、血紅蛋白（hemoglobin， Hb）、 白 蛋 白、 糖 化 血 紅 蛋 白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）、 三 酰 甘 油（triacylglycerol，TAG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等。另留取清晨中段清潔尿標(biāo)本，檢測(cè)尿常規(guī)、尿白蛋白、尿肌酐等，計(jì)算尿白蛋白與尿肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）。

1.2.3 觀察指標(biāo) 計(jì)算各組患者基線及治療1、2、3個(gè)月后的SUA 達(dá)標(biāo)人數(shù)及達(dá)標(biāo)率（SUA 降至360 μmol/L 為達(dá)標(biāo)），收集并計(jì)算患者基線及治療1、3 個(gè)月后的SUA、Scr、Ccr、eGFR1、eGFR2。采用Cockcroft-Gault 公 式［14］計(jì) 算 內(nèi) 生 肌 酐 清 除 率（creatinine clearance rate，Ccr），采用簡(jiǎn)化的腎臟病飲食改良研究公式（modification of diet in renal disease equation，MDRD 公式）［15］及慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI 公式）［16］分別估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（分別記為eGFR1、eGFR2）。期間記錄相關(guān)不良反應(yīng)：心腦血管事件、過(guò)敏、皮疹、皮膚瘙癢、胃腸道不適、呼吸道感染、轉(zhuǎn)氨酶升高等。若有痛風(fēng)發(fā)作，可予秋水仙堿或小劑量激素對(duì)癥處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA）；符合偏態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。定性資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共納入102例符合CKD合并無(wú)癥狀HUA的患者，其中小劑量組、正常劑量組、對(duì)照組各34 例。失訪情況：小劑量組中1 例拒絕再次抽血，1 例因反復(fù)肺部感染不適宜繼續(xù)入組而脫落；正常劑量組中1 例在試驗(yàn)期間發(fā)生重癥肺炎死亡，1 例在治療期間使用抗生素引起轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上。

2.2 小劑量組及正常劑量組SUA達(dá)標(biāo)率

小劑量組在治療1、2、3 個(gè)月后SUA 達(dá)標(biāo)人數(shù)（達(dá)標(biāo)率）分別為30例（93.8%）、30例（93.8%）、29例（90.6%）。正常劑量組在治療1、2、3個(gè)月后SUA達(dá)標(biāo)人數(shù)（達(dá)標(biāo)率）分別為30 例（93.8%）、30 例（93.8%）、31 例（96.9%）。其中正常劑量組9 例患者的非布司他劑量在第1 個(gè)月后調(diào)整為20 mg/d，隨訪結(jié)束后1例患者SUA未達(dá)標(biāo)。

2.3 患者治療前后SUA、腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

3 組患者治療前性別組成、年齡、BMI、SUA、Scr、Ccr、eGFR1、eGFR2 等各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。治療1、3 個(gè)月后，小劑量組和正常劑量組的SUA 均低于基線水平，且低于對(duì)照組同期水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。治療3 個(gè)月后，小劑量組的Scr 低于基線水平及對(duì)照組同期水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，P=0.045）；Ccr、eGFR1、eGFR2 均高于基線水平（P=0.006，P=0.013，P=0.015），且顯著高于對(duì)照組同期水平（P=0.019，P=0.020，P=0.021），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，正常劑量組的Scr 雖低于基線水平及對(duì)照組同期水平，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；Ccr、eGFR1、eGFR2 顯著高于對(duì)照組同期水平（P=0.019，P=0.027，P=0.029），且eGFR1、eGFR2 水平高于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036，P=0.024）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 3組患者基線臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients at baseline in the three groups

表2 3組患者SUA與腎功能變化比較Tab 2 Comparison of the changes in SUA and renal function among the three groups

2.4 3組患者治療前后SUA、Scr、eGFR變化幅度比較

治療3個(gè)月后，小劑量組和正常劑量組SUA的降低幅度顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）；小劑量組和正常劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，小劑量組Scr 的下降幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。治療3 個(gè)月后，小劑量組Ccr、eGFR1、eGFR2 的升高幅度均較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，P=0.002，P=0.003）。見(jiàn)圖1。

圖1 3組患者SUA、Scr、Ccr、eGFR變化幅度比較Fig 1 Comparison of changes in SUA,Scr,Ccr,eGFR among the three groups

2.5 藥物不良反應(yīng)及安全性分析

所有患者觀察期間均未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作、嚴(yán)重皮疹、過(guò)敏及心腦血管不良事件（表3）。其中發(fā)生肝功能異常的患者主要表現(xiàn)為GPT、GOT 輕度升高，但均未高于正常上限2 倍。小劑量組1 例患者有尿頻尿急感，觀察期間尿常規(guī)均正常。

表3 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 3 Adverse events in the three groups

3 討論

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝終產(chǎn)物，主要通過(guò)腎臟代謝。當(dāng)SUA 濃度過(guò)高時(shí)，尿酸鹽晶體析出可黏附及沉積在關(guān)節(jié)、軟組織及血管內(nèi)皮，增加氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，從而誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨、腎臟、內(nèi)膜等急性或慢性炎癥［17］。既往文獻(xiàn)［17］對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并腎臟疾病、心腦血管疾病或者代謝性疾病時(shí)均建議降尿酸治療，但對(duì)于CKD 合并無(wú)癥狀的HUA 患者，降尿酸的起始治療閾值仍有爭(zhēng)議。多項(xiàng)回顧性研究［3，18］發(fā)現(xiàn)，即使SUA 在正常范圍內(nèi)輕度升高，也會(huì)引起eGFR 下降。因此早期充分重視并對(duì)尿酸代謝進(jìn)行積極干預(yù)顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，與正常劑量組相比，小劑量非布司他亦可顯著降低SUA 水平；治療1～3 個(gè)月后，SUA達(dá)標(biāo)率均在90%以上。治療3個(gè)月后，小劑量組的Ccr、eGFR1、eGFR2 及其變化幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組同期水平（P＜0.05），與正常劑量組相比，在改善腎功能方面無(wú)明顯差異，且無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2020 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南［13］及國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)［17］均建議無(wú)癥狀HUA 患者的SUA 控制在6 mg/dL （360 μmol/L） 以內(nèi)，但不建議長(zhǎng)期低于3 mg/dL（180 μmol/L）。本研究在治療1 個(gè)月后，正常劑量組的SUA 下降幅度較大，且其中9 例患者因SUA水平偏低而調(diào)整了非布司他劑量。雖然正常劑量的非布司他降尿酸效果顯著，但是尿酸下降速度過(guò)快可能增加痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。王貴紅等［19］研究發(fā)現(xiàn)逐漸增加非布司他劑量在初始降尿酸治療期間可有效減少痛風(fēng)發(fā)作，效果與同時(shí)服用秋水仙堿相當(dāng)。YAMANAKA 等［20］也 有 類(lèi) 似 結(jié) 果。TOJIMBARA等［21］研究發(fā)現(xiàn)小劑量非布司他（10～20 mg/d）在腎移植患者中具有73%的尿酸達(dá)標(biāo)率，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。LIANG 等［22］發(fā)現(xiàn)非布司他20 mg/d 可有效降低SUA 水平，3 個(gè)月內(nèi)最多可提高Ccr 約5 mL/min。上述結(jié)果提示非布司他20 mg/d 即可滿足大部分CKD合并無(wú)癥狀HUA 的高齡患者控制SUA 水平的臨床需求，既可獲得同樣的降低SUA 效果并改善腎功能，又可減少可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4 年的隨訪研究［23］顯示，非布司他組無(wú)腎臟疾病進(jìn)展的腎臟生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于別嘌呤醇組和對(duì)照組，前者能降低74.3%腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。與之結(jié)果的類(lèi)似是，TSUJI 等［24］發(fā)現(xiàn)，HUA 合并CKD、高血壓的患者在非布司他治療6 個(gè)月后eGFR顯著升高，然后逐漸下降，第2 年時(shí)腎功能仍能維持在初時(shí)水平。然而，并非所有使用非布司他的患者都獲得了eGFR 的改善。KIMURA 等［25］的研究中，只有無(wú)蛋白尿或血清肌酐水平低于中位數(shù)的無(wú)癥狀HUA患者的eGFR下降斜率顯著受到抑制，提示非布司他可能對(duì)腎功能損害較小的患者更有效。

總之，非布司他降尿酸治療在延遲CKD患者腎功能下降方面有一定助益，其可能機(jī)制在于：①高水平尿酸可以通過(guò)尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì)直接損傷腎臟組織［26］，同時(shí)，尿酸還可以通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 等 多項(xiàng)機(jī)制［27-29］引起腎功能損害；而降低SUA 有助于減輕上述不利反應(yīng)，保護(hù)腎功能。②非布司他本身可能具有腎臟保護(hù)作用，與SUA 降低無(wú)關(guān)。TANAKA等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在非布司他治療12周后，試驗(yàn)組患者尿蛋白和尿β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平的下降程度明顯高于對(duì)照組，其中β2-MG的降低率與非布司他劑量顯著相關(guān)，但上述2 項(xiàng)指標(biāo)的變化與SUA 水平變化無(wú)關(guān)。在5/6 腎切除大鼠模型［31］中，非布司他可以保留腎傳入小動(dòng)脈形態(tài)和減少腎小管間質(zhì)纖維化，從而改善蛋白尿，保留腎功能。另外，非布司他可改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎臟中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和小管間質(zhì)纖維化，并降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平［32］。

本次研究納入的研究對(duì)象為高齡患者，該人群藥物代謝能力下降，易發(fā)生藥物蓄積和藥物相關(guān)不良事件。觀察期間所有患者對(duì)非布司他耐受性良好，無(wú)心腦血管不良事件，無(wú)痛風(fēng)發(fā)作及過(guò)敏反應(yīng)，有個(gè)別患者有皮疹、輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，但GPT、GOT 均未超過(guò)上限2 倍。各組發(fā)生呼吸道感染病例稍多，考慮與高齡患者本身體質(zhì)差、抵抗力弱有關(guān)。

本研究有一定的局限性：作為隊(duì)列研究，臨床因素有可能被忽視或低估；由于研究對(duì)象是在同一醫(yī)院的患者，且樣本量偏少，可能存在選擇偏倚；患者有高血壓、糖尿病、心腦血管病等合并癥，且在非布司他治療前及治療過(guò)程中服用過(guò)不同藥物，難以得出SUA 和eGFR 的變化是由非布司他這一單一變量引起的結(jié)論。

綜上所述，小劑量和正常劑量非布司他對(duì)CKD合并無(wú)癥狀HUA 的高齡患者的降尿酸療效均較為理想，使腎功能獲得一定改善，且不良反應(yīng)少，安全性高。臨床實(shí)踐中針對(duì)上述患者，建議使用非布司他可時(shí)從小劑量（20 mg/d）開(kāi)始，其后根據(jù)SUA 水平調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)?？紤]到本研究為隊(duì)列研究，未來(lái)有待于通過(guò)更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持本研究結(jié)論。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實(shí)驗(yàn)均已通過(guò)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021QT105，日期2021-03-01）。所有實(shí)驗(yàn)過(guò)程均遵照《赫爾辛基宣言》相關(guān)準(zhǔn)則進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Zhejiang Province People′s Hospital Ethics Committee （approval letter No.2021QT105，dated 01/03/2021）.All experimental protocols were carried out by following the guidelines ofWorld Medical Association Declaration of Helsinki.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

賴秀秀、周公民參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；賴秀秀、朱青燕參與了論文的寫(xiě)作和修改；賴秀秀、談佳奇、楊令參與了數(shù)據(jù)分析工作；賴秀秀、朱青燕、談佳奇、楊令、朱琰參與了數(shù)據(jù)的收集工作。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by LAI Xiuxiu and ZHOU Gongmin. The manuscript was drafted and revised by LAI Xiuxiu and ZHU Qingyan.The data analysis was conducted by LAI Xiuxiu，TAN Jiaqi and YANG Ling.LAI Xiuxiu，ZHU Qingyan，TAN Jiaqi，YANG Ling and ZHU Yan participated in the data collection.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-03-09

·Accepted：2022-06-10

·Published online：2022-07-25