彭雪蓮， 徐小青， 曹 勤

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200062

慢性膽囊炎是臨床常見的慢性炎癥性膽囊疾病，其中膽囊結(jié)石是慢性膽囊炎的主要病因[1]。慢性結(jié)石性膽囊炎患者出現(xiàn)膽囊管梗阻時(shí)，常表現(xiàn)為右上腹脹悶不適、嘔吐、噯氣等消化道癥狀；因膽汁排泄障礙，多表現(xiàn)為厭油膩食物；夜間變換體位時(shí)，可能導(dǎo)致結(jié)石堵塞于膽囊管引起梗阻而發(fā)生右上腹疼痛，因此常見夜間劇烈腹痛，甚者會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。膽舒膠囊的主要成份為薄荷素油，臨床常用于治療慢性膽囊炎、膽結(jié)石[2]。筆者通過一項(xiàng)大樣本、多中心、開放性真實(shí)世界研究，旨在全面評(píng)價(jià)膽舒膠囊治療慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石的療效和安全性，為指導(dǎo)臨床合理用藥和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2019年12月全國(guó)329家醫(yī)院的慢性膽囊炎、膽結(jié)石患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識(shí)意見(2014年，上海)》[1]中慢性膽囊炎或膽結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性單純性膽囊炎、急性化膿性膽囊炎、急性壞疽性膽囊炎、急性梗阻性化膿性膽囊炎、膽囊穿孔并發(fā)彌漫性腹膜炎、消化性潰瘍等患者；(2)合并自身免疫性疾病患者；(3)合并心、腦血管及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病患者；(4)合并肝腎等主要臟器功能不全患者；(5)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)用藥和輔料過敏者；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)已通過法律鑒定的殘疾者和精神疾病患者；(8)懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或根據(jù)研究者的判斷入組可能性低或有使入組復(fù)雜化的其他病變；(9)3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。根據(jù)臨床檢查結(jié)果將患者分為膽結(jié)石組、慢性膽囊炎組和慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組。

1.2 研究方法

所有患者均服用膽舒膠囊(四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司)，3次/d，1～2粒/次，飯后口服，持續(xù)治療4周。采用在線填報(bào)的方式收集患者信息?；颊咛顚憰r(shí)必須按界面順序逐項(xiàng)、完整填寫臨床觀察表和隨訪數(shù)據(jù)。

1.2.1 觀察指標(biāo) 本研究將腹痛情況作為主要療效指標(biāo)，主要包括以下5個(gè)方面。(1)疼痛程度評(píng)分。參考NRS疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表[3]制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無痛；1～3分，輕度疼痛(有痛感但不影響睡眠1分，偶爾出現(xiàn)不可忍受或影響睡眠加1分或2分)；4～7分，中度疼痛(疼痛明顯4分，不能忍受加1分，睡眠受干擾加1分，要求使用鎮(zhèn)痛藥加1分，直至7分)；8～10分，重度疼痛(疼痛劇烈8分，不能入睡加1分，需要使用鎮(zhèn)痛藥加1分)。(2)疼痛發(fā)作頻率。將治療前1個(gè)月內(nèi)疼痛發(fā)作次數(shù)與治療期間1個(gè)月內(nèi)疼痛發(fā)作次數(shù)的積分進(jìn)行比較。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，不發(fā)生疼痛；2分，疼痛發(fā)作1～3次/周；4分，疼痛發(fā)作1次/d；6分，疼痛發(fā)作1～3次/d；8分，疼痛發(fā)作>3次/d。(3)疼痛持續(xù)時(shí)間。統(tǒng)計(jì)治療前1個(gè)月內(nèi)疼痛持續(xù)的平均時(shí)間與治療期間1個(gè)月內(nèi)疼痛持續(xù)的平均時(shí)間的差值[4]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：0分，不發(fā)生疼痛；2分，最長(zhǎng)疼痛持續(xù)時(shí)間<30 min；4分，最長(zhǎng)疼痛持續(xù)時(shí)間30 min～1 h；6分，最長(zhǎng)疼痛持續(xù)時(shí)間1～2 h；8分，最長(zhǎng)疼痛持續(xù)時(shí)間>2 h。(4)脂餐是否誘發(fā)疼痛。記錄進(jìn)食脂餐是否誘發(fā)疼痛，比較治療前后脂餐誘發(fā)疼痛的發(fā)生率。(5)疼痛緩解時(shí)間。指患者自服藥后至疼痛癥狀消失所需要的時(shí)間。記錄標(biāo)準(zhǔn)：用藥后疼痛無明顯緩解；起效時(shí)間(用藥后疼痛緩解時(shí)間)>1 h、>30 min、>20 min和>10 min。

本研究將膽源性消化不良癥狀、中醫(yī)證候及影像學(xué)檢查結(jié)果作為次要療效指標(biāo)。(1)膽源性消化不良癥狀。采用膽源性消化不良癥狀評(píng)分表，包含“腹脹”“飽脹”“噯氣”和“惡心”4項(xiàng)條目，各條目按嚴(yán)重程度分別記為0、2、4、6分，分值越大，癥狀越嚴(yán)重。(2)中醫(yī)證候。參考《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。主癥：右上腹痛；次癥：口苦、惡心、噯氣、泛酸、胸悶不舒、脘腹脹悶、食少納呆和肢體困重。所有癥狀均分為無、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，主證分別記0、2、4、6分，次證分別記0、1、2、3分。(3)影像學(xué)檢查。治療前后行B型超聲檢查膽囊以及結(jié)石情況，評(píng)價(jià)影像學(xué)療效。慢性膽囊炎預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)參考《膽囊炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(2011年，海南)》[5]，膽結(jié)石預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)參考《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[6]。

1.2.2 安全性評(píng)價(jià) (1)一般體檢項(xiàng)目：體溫、靜息心率、呼吸頻率、血壓等。(2)血、尿、糞便常規(guī)化驗(yàn)。(3)心電圖，肝、腎功能檢查。(4)藥物不良反應(yīng)記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，治療前后指標(biāo)變化比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料治療前后指標(biāo)變化比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Logistic回歸分析和Nemenyi檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共采集到10 295例患者信息，剔除失訪716例，最終納入9579例膽囊炎、膽結(jié)石患者。其中男5125例，女4454例，平均年齡(47.02±12.39)歲。既往明確有治療史716例，有藥物過敏史202例。膽結(jié)石組1148例，慢性膽囊炎組5360例，慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組3071例。

2.2 疼痛癥狀變化 經(jīng)治后，所有患者脂餐誘發(fā)疼痛總發(fā)生率較治療前明顯下降(χ2=32.422，P<0.001)；疼痛發(fā)作頻率、疼痛持續(xù)時(shí)間、疼痛程度評(píng)分均明顯低于治療前(P值均<0.05)(表1)。

表1 治療前后疼痛癥狀情況比較Table 1 Comparison of pain symptoms before and after treatment

2.3 疼痛緩解起效時(shí)間 經(jīng)治后，所有患者疼痛緩解起效時(shí)間主要集中在服藥20 min～1 h后，其中起效時(shí)間在30 min后者最多(37.86%)；10 min后即可緩解者最少(2.21%)。另有1.85%的患者報(bào)告膽舒膠囊不能緩解腹痛(表2)。

表2 治療后疼痛緩解起效時(shí)間Table 2 The onset time of pain relief after treatment

2.4 膽源性消化不良癥狀變化 經(jīng)治后，所有患者膽源性消化不良癥狀總分以及腹脹、飽脹、噯氣、惡心癥狀評(píng)分較治療前均明顯下降(P值均<0.001)(表3)。

表3 治療前后膽源性消化不良癥狀評(píng)分比較Table 3 Comparison of the symptom score of biliary dyspepsia before and after treatment

2.5 中醫(yī)證候評(píng)分變化 經(jīng)治后，患者右上腹痛、口苦、惡心、噯氣、泛酸、胸悶不舒、脘腹脹悶、食少納呆及肢體困重及總分較治療前均明顯下降(P值均<0.05)(表4)。

表4 治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment

2.6 膽囊超聲結(jié)果變化

2.6.1 總體療效 經(jīng)治后，膽囊壁病變改善的總有效率為74.75%，膽囊結(jié)石改善的總有效率為67.40%(表5)。

表5 基于影像學(xué)結(jié)果的總體療效評(píng)價(jià)Table 5 Evaluation of overall therapeutic efficacy based on radiological results

2.6.2 影像學(xué)指標(biāo)變化 經(jīng)治后，所有患者膽囊透聲不佳、膽囊壁厚度及膽囊壁增厚或毛糙的發(fā)生率均明顯降低，膽囊結(jié)石數(shù)目和直徑均明顯減小(P值均<0.05)(表6)。

表6 膽囊壁病變、膽囊結(jié)石數(shù)目及直徑比較Table 6 Comparison of gallbladder wall lesion and the number and diameter of gallstones

2.7 不同亞組臨床獲益比較 經(jīng)治后，膽結(jié)石組、慢性膽囊炎組、慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組主要療效指標(biāo)疼痛(程度、頻率、持續(xù)時(shí)間)、膽源性消化不良和中醫(yī)證候評(píng)分較治療前均明顯下降(P值均<0.05)。組間比較結(jié)果顯示，疼痛程度、頻率、持續(xù)時(shí)間評(píng)分改善程度慢性膽囊炎組>慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組>膽結(jié)石組(P值均<0.05)。治療前，慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組的膽源性消化不良癥狀評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分總分2項(xiàng)指標(biāo)嚴(yán)重程度最高(P值均<0.05)；治療后，膽結(jié)石組與慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組膽源性消化不良癥狀評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分下降幅度組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)，而慢性膽囊炎組2項(xiàng)指標(biāo)下降幅度低于其他兩組(P值均<0.05)(表7)。

表7 不同亞組臨床獲益分析與比較Table 7 Comparison of clinical benefits between different subgroups

2.8 不同亞組脂餐誘發(fā)疼痛及疼痛緩解起效情況比較

治療后各亞組脂餐誘發(fā)疼痛的患者比例均顯著減少(P值均<0.001)。進(jìn)一步評(píng)價(jià)脂餐誘發(fā)疼痛情況的組間差異，治療前，膽結(jié)石組和慢性膽囊炎組脂餐誘發(fā)疼痛選擇“是”的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.95，95%CI：0.83～1.08)；治療后，慢性膽囊炎組選擇“是”的比例明顯低于膽結(jié)石組(OR=1.54，95%CI：1.31～1.80)。治療前，膽結(jié)石組脂餐誘發(fā)疼痛的比例明顯低于慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組(OR=0.50，95%CI：0.43～0.58)；治療后，兩組選擇“是”的比例均下降，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.03，95%CI：0.88～1.21)。治療前后，慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組選擇“是”的比例均明顯高于慢性膽囊炎組(治療前OR=0.53，95%CI：0.46～0.58；治療后OR=0.67，95%CI：0.60～0.75)。在疼痛起效時(shí)間方面，3組整體比較及組間兩兩比較均無顯著性差異(P值均>0.05)。以上結(jié)果提示，經(jīng)治后慢性膽囊炎組的脂餐誘發(fā)疼痛改善程度最為明顯，而慢性膽囊炎伴膽結(jié)石組的改善情況優(yōu)于膽結(jié)石組，3組的疼痛起效時(shí)間無明顯差異(表8)。

表8 不同亞組脂餐誘發(fā)疼痛及疼痛緩解起效情況比較Table 8 Comparison of pain induced by high-fat diet and the onset time of pain relief between different subgroups

2.9 安全性分析 在9579例患者中，84例患者在服用膽舒膠囊后出現(xiàn)不良事件，停藥后不良事件消失，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。不良事件主要集中在消化系統(tǒng)，共80例；累及其他系統(tǒng)4例；不良事件總發(fā)生率為0.87%。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)推薦分級(jí)，屬于偶見級(jí)(表9)。

表9 不良事件發(fā)生情況Table 9 Incidence of adverse events

3 討論

本研究基于真實(shí)世界9579例臨床大樣本數(shù)據(jù)，運(yùn)用自身前后對(duì)照研究方法，從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)結(jié)果和不良反應(yīng)等方面，全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)了膽舒膠囊治療慢性膽囊炎、膽結(jié)石的有效性及安全性。膽舒膠囊主治以濕熱證為主的消化系統(tǒng)疾病，包括慢性(結(jié)石性)膽囊炎、膽結(jié)石等[7]。研究[8]顯示，膽舒膠囊刺激健康大鼠分泌膽汁，降低膽汁中總膽固醇含量、提高總膽汁酸水平。膽舒膠囊的主要成分為薄荷素油，口服后吸收迅速，主要從膽汁排泄。薄荷素油可使實(shí)驗(yàn)大鼠膽汁流量增加約70%[9]，上調(diào)參與膽汁酸合成的CYP7A1基因表達(dá)是薄荷素油促膽汁分泌的機(jī)制之一[10]。氣相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)研究[11]顯示，來源于膽舒膠囊的薄荷素油共含21種成分，相對(duì)含量最高的前5種為薄荷醇(menthol)、薄荷酮(menthone)、異薄荷酮(isomenthone)、檸檬烯(limonene)和長(zhǎng)葉薄荷酮(pulegone)。其中，薄荷醇可促進(jìn)膽汁分泌；薄荷醇、薄荷酮可增加總膽汁酸水平；薄荷醇、異薄荷酮、薄荷酮、檸檬烯可降低總膽固醇水平。上述研究表明，薄荷醇或?yàn)槟懯婺z囊發(fā)揮作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，但最終療效是多種有效成分共同協(xié)同或拮抗后的結(jié)果。本研究顯示，部分患者膽囊超聲結(jié)果好轉(zhuǎn)，膽結(jié)石數(shù)量減少、體積減小，脂餐誘發(fā)疼痛發(fā)生率降低，均可能與膽舒膠囊降低膽固醇和利膽作用有關(guān)。

臨床上，尤其在西方國(guó)家，薄荷素油被更多地用于治療腸易激綜合征[12-13]，在緩解腹痛方面效果尤為突出[14]。薄荷素油的特性類似于二氫吡啶類Ca2+通道拮抗劑[14]，通過抑制電壓依賴性L-型Ca通道活性減少Ca2+內(nèi)流[15-16]，松弛平滑肌，從而改善痙攣引起的疼痛。阻滯Ca2+通道也是薄荷素油改變消化道動(dòng)力的機(jī)制之一。薄荷素油可減少?gòu)浡允彻墀d攣患者食管內(nèi)異常收縮的發(fā)生次數(shù)，并減小各次收縮間幅度及時(shí)限的差異[17]。在健康空腹受試者中，薄荷素油可降低胃腸平滑肌的收縮頻率、幅度和持續(xù)時(shí)間[18]，減小胃腸壓力[19]。因此，膽舒膠囊緩解膽源性腹痛的主要機(jī)制可能是抑制膽囊平滑肌細(xì)胞膜上Ca2+通道活性，改變膽囊動(dòng)力學(xué)參數(shù)；而噯氣、泛酸等癥狀的緩解可能與薄荷素油改善食管動(dòng)力有關(guān)。此外，薄荷素油也可通過NO途徑抗平滑肌痙攣[20-21]，降低受試者的痛覺敏感性[22]，或作用于傷害性感受器緩解疼痛[23]，以上可能是薄荷素油緩解膽源性腹痛的其他途徑。

近年來菌群與慢性膽囊炎、膽結(jié)石癥之間的關(guān)系被逐漸揭示。幽門螺桿菌可增加慢性膽囊炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]，而大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸道沙門氏菌等或存在于膽汁中，或與結(jié)石形成有關(guān)[25]。消化系統(tǒng)菌群失衡、膽固醇代謝異常、膽汁酸組分結(jié)構(gòu)改變等因素相互作用，共同決定了膽囊動(dòng)力學(xué)和膽固醇結(jié)石的形成[26]。腸道菌群也可能影響包括飽腹感[27]、腹脹[28]在內(nèi)的個(gè)體感受。最近研究[29]發(fā)現(xiàn)，含薄荷素油的配方可提高消化系統(tǒng)疾病患者糞便中有益共生菌和益生菌含量。小樣本研究[30]顯示，幽門螺桿菌陽(yáng)性的功能型消化不良患者在含薄荷素油治療方案中的獲益更多。既往發(fā)現(xiàn)薄荷素油可通過破壞細(xì)菌生物膜[31-32]、抗細(xì)菌質(zhì)?；钚訹33-34]等方式抑制大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸道沙門氏菌等細(xì)菌的生長(zhǎng)[35-36]，提示薄荷素油可能通過菌群調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)溶石、緩解腹痛腹脹、改善食欲的作用。

本研究中，膽舒膠囊治療后患者惡心癥狀評(píng)分顯著下降，這與薄荷素油可完全性抑制由5-HT3受體介導(dǎo)的陽(yáng)離子細(xì)胞內(nèi)流，拮抗血清素引起的平滑肌組織收縮有關(guān)。在這一過程中，薄荷素油與5-HT3的結(jié)合位點(diǎn)直接作用，推測(cè)可能是與5-HT3受體離子通道復(fù)合物上某一未被鑒定出的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合引發(fā)下游效應(yīng)[37]。

本研究中，發(fā)生率最高的不良事件為胃部寒涼不適。薄荷醇可能是引起寒涼感的主要物質(zhì)，薄荷醇受體TRPM8[38]以及可被薄荷醇激動(dòng)的TRPV1[39]均為溫度感受器。既往有研究[40]向健康受試者的食管輸注薄荷醇會(huì)引起類似寒冷感，使受試者感到輕微不適。

綜上所述，膽舒膠囊可有效緩解膽源性腹痛，改善與之相關(guān)的消化不良癥狀，具有一定的溶石作用，且不良事件發(fā)生率低，是安全有效的治療慢性膽囊炎、膽結(jié)石的藥物。

倫理學(xué)聲明：本研究于2016年12月15日經(jīng)由上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：20170011，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：彭雪蓮負(fù)責(zé)撰寫論文；彭雪蓮、徐小青、曹勤負(fù)責(zé)收集、處理數(shù)據(jù)；曹勤負(fù)責(zé)擬定寫作思路并指導(dǎo)完成。