趙 夜， 關(guān)家龍， 麥玉珍， 鄧浩輝

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院 隔離二十區(qū)， 廣州 510060

自2022年4月英國向世界衛(wèi)生組織報(bào)告不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例以來[1]，目前全世界多個國家和地區(qū)已有多例報(bào)道。根據(jù)已有的證據(jù)顯示，40%以上的患兒存在腺病毒(HAdV)感染，且部分病例為HAdV41型感染，其可能與不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎相關(guān)，但對患兒病原學(xué)分析的結(jié)果提示，部分患兒合并新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染，暫無法完全排除SARS-CoV-2感染所致的肝功能損傷。SARS-CoV-2 Delta和Omicron是目前重要的變異株，國內(nèi)外對其感染的兒童肝功能特征相關(guān)研究較少。本文對SARS-CoV-2 Delta與Omicron變異株感染兒童的肝功能特征予以總結(jié)和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本院2021年5月21日起收治的本土或入境SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童(年齡<16歲)，SARS-CoV-2感染的診斷和臨床分型標(biāo)準(zhǔn)符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]。入院兒童均進(jìn)行HBV和HCV血清標(biāo)志物的篩查。SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株根據(jù)本院實(shí)驗(yàn)室已建立的二代或三代高通量測序方法進(jìn)行判定。

1.2 肝功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入分析的肝功能指標(biāo)包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb、TBA和ChE。上述指標(biāo)其中一項(xiàng)異常(ALT、AST、ALP、GGT、TBil和TBA高于正常參考范圍，Alb和ChE低于正常參考范圍)即定義為肝功能異常。兒童肝功能指標(biāo)正常參考值范圍根據(jù)不同年齡段進(jìn)行判定，具體參照美國臨床藥學(xué)院發(fā)布的兒童生化指標(biāo)正常值參考范圍標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入85例SARS-CoV-2感染兒童，其中男45例(52.9%)，女40例(47.1%)，平均年齡6.0(3.0～11.0)歲。Delta變異株感染的兒童為32例(37.6%)，其中29例來自中國，1例來自韓國，1例來自土耳其，1例來自孟加拉國；Omicron變異株感染的兒童為53例(62.4%)，其中52例來自中國，1例來自日本。兩組兒童的年齡、性別、身高、體質(zhì)量和合并疾病等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，而臨床分型和疫苗接種情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝功能指標(biāo)比較 結(jié)果顯示，ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb和ChE在兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；Omicron變異株感染的兒童其TBA水平顯著高于Delta變異株感染的兒童(P<0.05)(表2)，但兩組中位數(shù)均在正常范圍以內(nèi)，且異常的TBA構(gòu)成比在兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3.1%(1/32)vs 11.3%(6/53)，χ2=0.855，P=0.355]。

2.3 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷分析 在本研究納入分析的85例兒童中，10例(11.8%)出現(xiàn)肝功能指標(biāo)輕度升高，其中7例TBA水平升高，1例ALT水平升高，1例ALT和AST水平升高，1例ALP水平升高；余下肝功能指標(biāo)TBil、GGT、Alb、ChE水平均在正常值參考范圍內(nèi)。10例肝功能指標(biāo)升高的兒童中僅1例(病例2)合并G6PD缺乏癥；另外，2例Delta變異株感染的兒童(病例3和7)以及2例3歲以下Omicron變異株感染的兒童(病例5和9)未接種SARS-CoV-2疫苗，其余6例均已接種疫苗。對SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷構(gòu)成比進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩種SARS-CoV-2變異株感染所致肝損傷的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6.3%(2/32) vs 15.1%(8/53)，χ2=0.691，P=0.406](表3)。

3 討論

英國學(xué)者于2022年4月14日在線發(fā)表英國蘇格蘭地區(qū)13例不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的臨床分析[1]，該研究對2022年1月1日至2022年4月12日英國蘇格蘭地區(qū)不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例進(jìn)行總結(jié)(其中12例來自2022年3月至4月)，結(jié)果顯示，患兒的年齡主要集中在1～5歲，部分病例有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)；在納入分析的13例患兒中，5例患兒存在HAdV感染的證據(jù)，5例患兒SARS-CoV-2陽性，1例患兒進(jìn)行肝移植治療。2022年4月15日世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)也發(fā)布了英國英格蘭地區(qū)10例不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的通報(bào)[4]。截至2022年5月3日，全球累計(jì)報(bào)道228例不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎，涉及20多個國家和地區(qū)，患者ALT和TBil等指標(biāo)明顯異常，約8.8%的患兒需要行肝移植術(shù)，其病因尚未明確[5]。根據(jù)現(xiàn)有的資料，目前考慮HAdV感染與兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎的相關(guān)性較大。但既往研究[6-7]表明，HAdV肝炎主要局限于免疫抑制的患者，免疫功能正常的人群報(bào)道較少。除外HAdV感染和接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗可能導(dǎo)致自身免疫性肝炎等原因[8]，目前仍不能排除SARS-CoV-2變異株感染的可能[9]。

表1 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的85例兒童一般資料分析Table 1 Basic clinical data of 85 SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of liver function tests between SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表3 10例SARS-CoV-2感染致肝損傷的兒童各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的峰值Table 3 Abnormal liver function tests in SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

有研究[10-12]表明，SARS-CoV-2感染的患者可出現(xiàn)肝功能損傷，其具體機(jī)制可能與病毒直接損傷肝細(xì)胞、全身炎癥反應(yīng)、低氧血癥和藥物性肝損傷有關(guān)，但SARS-CoV-2感染相關(guān)的肝損傷一般較輕，并較少導(dǎo)致肝臟急性嚴(yán)重?fù)p傷。既往對SARS-CoV-2感染導(dǎo)致肝損傷的研究主要集中在野生株、Alpha和Beta變異株，但目前Delta和Omicron是最重要的變異株，尤其是Omicron變異株，其傳播能力明顯高于野生株和其他變異株，已成為當(dāng)前全世界流行的SARS-CoV-2主要毒株[13-14]。目前SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷相關(guān)報(bào)道較少，其與不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的相關(guān)性仍未知。

本研究對本院住院隔離的85例兒童進(jìn)行分析，結(jié)果顯示10例兒童出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常，并以反映膽道損傷或梗阻相關(guān)指標(biāo)升高為主(TBA和ALP)，筆者團(tuán)隊(duì)前期的研究[15]納入157例成人SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株進(jìn)行分析，結(jié)果也提示SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染的患者以膽道損傷或梗阻相關(guān)指標(biāo)(TBA，ALP和GGT)升高為主，其機(jī)制可能與SARS-CoV-2受體在膽管上皮細(xì)胞的分布顯著高于肝細(xì)胞有關(guān)[16]，推測其具體的原因?yàn)椴《靖腥緦?dǎo)致部分膽管上皮細(xì)胞損傷，致使毛細(xì)膽管阻塞，從而引起相關(guān)指標(biāo)增高。另外，在納入分析的85例兒童中，無發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常的病例，在10例肝功能指標(biāo)異常的兒童中，僅2例出現(xiàn)ALT或AST輕度升高，該2例兒童均排除合并脂肪肝、乙型和丙型肝炎以及藥物性肝炎，考慮原因?yàn)镾ARS-CoV-2感染直接的肝損傷或SARS-CoV-2感染所致的全身炎癥反應(yīng)。

綜上所述，SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染的兒童近期肝功能損傷主要為輕度損傷，并以反映膽道損傷或梗阻相關(guān)指標(biāo)升高為主(TBA或ALP)，其感染后所致的近期損傷可能與不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎所致的發(fā)生無顯著相關(guān)性。2022年5月14日英國學(xué)者在線發(fā)表了超抗原致不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的假說[17]，該假說提出SARS-CoV-2可能在兒童感染者的胃腸道中持續(xù)存在，并可導(dǎo)致SARS-CoV-2刺突糖蛋白(含有與葡萄球菌腸毒素B相似的超抗原基序)在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起廣泛和非特異性的T淋巴細(xì)胞激活，兒童免疫系統(tǒng)經(jīng)過反復(fù)異常的免疫激活，可能導(dǎo)致其他病毒的易感性增加，繼而引發(fā)兒童嚴(yán)重急性肝炎和各類疾病。因兒童依從性問題，本研究未對納入分析的患兒進(jìn)行隨訪，因此無法獲取感染SARS-CoV-2后是否在腸道持續(xù)存在，以及未能進(jìn)行相關(guān)免疫指標(biāo)檢測，暫無法論證上述假說的正確性。另外，因隔離病區(qū)的管理和條件限制，本研究未對所有出現(xiàn)肝損傷的兒童進(jìn)行肝損傷病因的篩查以排除相關(guān)肝炎病毒的合并感染或其他導(dǎo)致肝損傷的原因。最后，本研究的樣本量偏少，下一步研究應(yīng)加強(qiáng)對SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染患兒的隨訪工作，并增加樣本量，進(jìn)一步對其感染所致的肝損傷進(jìn)行探究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年1月31日經(jīng)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院倫理委員會審批，批號：202001134，所納入患兒均由患者家屬簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙夜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；關(guān)家龍、麥玉珍參與臨床數(shù)據(jù)的收集與統(tǒng)計(jì)分析；鄧浩輝負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文，修改論文并最后定稿。