羅 鴻，張曉菊，唐乾坤

(廣元市第一人民醫(yī)院，四川 廣元 628000)

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的類型之一，在我國妊娠人群中的發(fā)病率為3.2%～12%[1]。其發(fā)病機(jī)制暫不十分明確，主要表現(xiàn)為妊娠20周后孕婦血壓升高和出現(xiàn)蛋白尿，并可伴有頭痛、惡心、嘔吐、上腹不適等，嚴(yán)重者可進(jìn)展為子癇，甚至導(dǎo)致母嬰死亡。因此，及早、準(zhǔn)確地診斷并預(yù)防子癇前期的發(fā)生有重要意義。不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一種影響血管活性的氨基酸類物質(zhì)，通過抑制內(nèi)源性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，NOS)影響體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成，從而使血管收縮、痙攣，導(dǎo)致血壓增高，與子癇前期的發(fā)病過程有關(guān)[2]。胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)主要產(chǎn)生于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，能促進(jìn)胎盤血管螺旋化和血管壁的成熟，并改善血流動力學(xué)情況[3]。可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)是由Flt-1胞外域剪接后形成的物質(zhì)，其特性是與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和PlGF的親和力較高，結(jié)合后使兩者喪失活性[4]。sFlt-1的異常升高可導(dǎo)致胎盤血流灌注阻力系數(shù)的上升，有研究報(bào)道sFlt-1/PlGF的比值對子癇前期具有較高的預(yù)測價(jià)值[5]。本研究探討血清ADMA水平聯(lián)合sFlt-1/PlGF比值對預(yù)測子癇前期發(fā)生的價(jià)值及與胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析觀察組和對照組孕婦的資料，觀察組選擇2019年1月至2021年3月期間在廣元市第一人民醫(yī)院確診為子癇前期的104例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②初產(chǎn)或經(jīng)產(chǎn)婦；③單胎妊娠；④知情研究內(nèi)容，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有妊娠期糖尿病、心臟病、免疫性疾病或其他內(nèi)外科疾病者；②有降壓藥物治療史者；③智力障礙或精神病不能配合者。觀察組中年齡范圍20～39歲，平均年齡(30.51±7.43)歲；孕前平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.84±4.16)kg/m2；孕期體重增長(11.15±2.41)kg；孕次(1.24±0.42)次；孕周(36.02±2.45)周。對照組選取同期健康產(chǎn)檢者90例，年齡范圍20～39歲，平均年齡(31.02±8.21)歲；孕前BMI(23.21±3.88)kg/m2；孕期體重增長(10.88±2.83)kg；孕次(1.19±0.51)次；孕周(36.25±2.62)周。兩組孕婦的年齡、孕前BMI、孕期體重增長、孕次、孕周等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平的檢測

兩組孕婦均在早晨采集靜脈血標(biāo)本，離心后取上清血清于-80℃冷藏保存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血清ADMA、sFlt-1、PlGF的水平。ADMA的ELISA試劑盒來源于上海江萊生物的產(chǎn)品；sFlt-1、PlGF的試劑盒均來源于美國BIM公司生產(chǎn)，檢測步驟按說明書。

1.2.2 胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的檢查

兩組的孕婦均通過彩色多普勒超聲技術(shù)檢查胎盤床動脈，探頭頻率3～7 MHz。胎盤床動脈在胎盤根部發(fā)出若干分支進(jìn)人胎盤，經(jīng)腹選擇與臍動脈相對應(yīng)的一支小動脈進(jìn)行測量，使取樣線盡量與血管平行，檢測參數(shù)包括搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、臍動脈收縮期(systolic，S)血流速度與舒張期(diastolic，D)末期血流速度比值(S/D)、時(shí)間平均流速(time averaged velocity，TAV)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF比值

子癇前期組孕婦血清ADMA、sFlt-1水平均顯著高于對照組孕婦(P<0.01)，而血清PlGF水平顯著低于對照組孕婦(P<0.01)，見表1。

2.2 兩組的胎盤血流動力學(xué)參數(shù)

子癇前期組孕婦胎盤動脈的PI、RI、S/D比值均顯著高于對照組孕婦(P<0.01)，而TAV顯著低于對照組孕婦(P<0.01)，見表2。

2.3 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷效能

血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷具有較好的效能，ROC曲線分析顯示ADMA診斷子癇前期的AUC為0.937(P<0.001)，截?cái)嘀禐?.78μmol/L(靈敏度為90.4%，特異度為87.8%);sFlt-1/PlGF比值診斷子癇前期的AUC為0.926(P<0.001)，截?cái)嘀禐?.00(靈敏度為84.6%，特異度為86.7%)；聯(lián)合檢測(ADMA+sFlt-1/PlGF)的AUC為0.957(P<0.001),靈敏度為94.2%，特異度為87.9%，見表3和圖1。

表1 兩組孕婦的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF的比較Table 1 Comparison of serum ADMA，SFlt-1 and PlGF levels and SFlt-1/PlGF ratio of the pregnant women between the two groups

表2 兩組孕婦的胎盤血流動力學(xué)參數(shù)比較Table 2 Comparison of placental hemodynamic parameters of the pregnant women between the two groups

表3 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期診斷的預(yù)測價(jià)值Table 3 Predictive values of serum ADMA level and sFlt-1 /PlGF ratio for diagnosis of preeclampsia

2.4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值與胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示子癇前期患者血清ADMA水平與TAV呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.001)，與PI、RI、S/D比值均呈顯著正相關(guān)(P<0.001)。子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值與TAV呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.001)，與PI、RI、S/D比值均呈顯著正相關(guān)(P<0.001)，見表4。

表4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值與胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性Table 4 Correlations of serum ADMA level and sFlt-1/PlGF ratio with placental hemodynamic parameters

3 討論

3.1 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值在子癇前期患者中的變化及其預(yù)測價(jià)值

子癇前期是產(chǎn)科的常見疾病，對孕婦及新生兒的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，是引起孕婦死亡和新生兒不良結(jié)局的重要因素[7]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前臨床上對子癇前期的診斷主要通過非特異性的臨床表現(xiàn)，由于患者個(gè)體差異性的存在，易導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)。ADMA在人體內(nèi)主要由L-精氨酸殘基發(fā)生甲基化和水解而形成的產(chǎn)物，其主要作用是抑制NOS的活化并降低 NO的產(chǎn)生，NO的舒血管和內(nèi)皮保護(hù)作用被減弱[8]。越來越多的證據(jù)表明PlGF和胎盤分泌的sFlt-1等血管生成因子的失衡可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并可能參與子癇前期的發(fā)展[9]。因此，本研究探討ADMA聯(lián)合sFlt-1/PlGF比值用于預(yù)測子癇前期的應(yīng)用價(jià)值及分析其與胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。

ADMA長期以來一直被認(rèn)為是心血管疾病的標(biāo)志物，并且與高血壓、肥胖和高甘油三酯血癥等心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)[10-11]。在多種心血管疾病中ADMA的濃度水平升高可引起內(nèi)皮功能障礙，是動脈粥樣硬化中血管功能障礙與炎癥發(fā)生的重要參與者[12]。本研究中子癇前期組的血清ADMA水平明顯比對照組更高(P<0.01)，說明ADMA也參與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展，有研究認(rèn)為在懷孕10 周前子癇前期的患者即出現(xiàn)ADMA 的濃度水平升高，ADMA水平升高可能促進(jìn)子癇前期的發(fā)生，可作為子癇前期的早期預(yù)警信號[13]。

sFlt-1具有拮抗VEGF和PlGF的作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，破壞血管壁完整性及通透性，導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿等[14]。本研究結(jié)果中子癇前期組的血清sFlt-1水平明顯比對照組更高，PlGF水平比對照組更低，sFlt-1/PlGF比值對照組更大(P<0.01)，說明在子癇前期孕婦的血循環(huán)中sFlt-1水平明顯升高，競爭性結(jié)合PlGF，使PlGF的水平降低，sFlt-1/PlGF比值變大，sFlt-1與PlGF的比例失衡可能導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生與發(fā)展[15]。ROC曲線分析顯示血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷均具有良好的效能，AUC分別為0.937和0.926，聯(lián)合檢測ADMA和sFlt-1/PlGF比值時(shí)對子癇前期的診斷效能最高(AUC為0.957)。

3.2 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值與子癇前期患者胎盤血流動力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性

子宮胎盤血流供應(yīng)情況可通過彩色多普勒超聲技術(shù)反映，子宮動脈及胎盤的血流動力學(xué)參數(shù)對妊娠期高血壓并發(fā)子癇前期具有一定的預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果中子癇前期組的PI、RI、S/D比值明顯比對照組更高，TAV明顯比對照組更低(P<0.01)，分析可能是子癇前期患者的胎盤床絨毛動脈血管內(nèi)膜纖維性增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致胎盤循環(huán)阻力增高，子宮胎盤血流灌注降低。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，子癇前期患者血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值與TAV呈明顯的負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與PI、RI、S/D比值呈顯著的正相關(guān)(P<0.01)，分析可能是子癇前期的主要特征是胎盤中螺旋動脈重構(gòu)被破壞，引起流向胎盤的血流受到限制，進(jìn)而導(dǎo)致子宮胎盤灌注減少。胎盤的血流障礙可能會導(dǎo)致胎兒的生長受限和胎盤分泌多種因子，如促炎細(xì)胞因子和抗血管生成因子，擴(kuò)散進(jìn)入母體的循環(huán)中，使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終可能導(dǎo)致母體的血流動力學(xué)中斷的發(fā)生[16]。

綜上所述，子癇前期的患者血清ADMA水平與sFlt-1/PlGF比值明顯升高，聯(lián)合檢測兩者對子癇前期患者有較高的預(yù)測價(jià)值，并與胎盤血流灌注降低顯著相關(guān)。