孫曉嵐 李占肖 于曉雯 柴會榮

腦卒中病情重，致殘率與致死率較高[1]。腦卒中急性期病人機體處于高代謝狀態(tài)，若營養(yǎng)支持不足,不僅導(dǎo)致免疫功能下降，還可加重原發(fā)疾病。既往研究顯示，營養(yǎng)不良與卒中后并發(fā)癥、病死率等相關(guān)[2]。營養(yǎng)支持可改善腦卒中病人的代謝狀態(tài)，糾正負氮平衡，參與器官功能恢復(fù)。腸內(nèi)營養(yǎng)由于更符合生理，是腦卒中病人首要營養(yǎng)支持路徑[3]。但由于病人存在胃腸功能動力和吸收功能異常，腸內(nèi)營養(yǎng)過程易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受[4-5]。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生與病人機體負氮平衡、死亡等相關(guān)[6]，早期發(fā)現(xiàn)并進行及時干預(yù)，規(guī)范腸內(nèi)營養(yǎng)操作，有助于改善預(yù)后。目前，研究主要集中于對喂養(yǎng)不耐受發(fā)生情況及影響因素進行的橫斷面調(diào)查，有關(guān)喂養(yǎng)不耐受的個體化預(yù)測報道較少。本研究基于重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的影響因素建立列線圖預(yù)測模型并進行驗證，以期為腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的篩查與預(yù)防提供一定參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2020年6月我院收治的282例重癥腦卒中病人為研究對象，年齡55～86歲，平均(69.73±8.96)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(CHEC2017-176)。納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]中相關(guān)標準，并經(jīng)顱腦CT或MRI確診；(2)入住ICU后48 h經(jīng)鼻胃管途徑行腸內(nèi)營養(yǎng)支持，預(yù)計時間>3 d；(3)均無顱內(nèi)感染、顱內(nèi)占位。排除標準：(1)有腸道疾病、胃部手術(shù)史及腹部、食管、胰腺手術(shù)史；(2)合并精神障礙疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 腸內(nèi)營養(yǎng)支持方法：采用鼻胃管以20～50 mL/h速度給予營養(yǎng)支持，并依據(jù)耐受程度逐漸增加至80～100 mL/h，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑包括腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(百普力)、腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑(瑞素)及腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑(瑞能)，腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度為37～40 ℃。

1.2.2 臨床資料收集：通過查閱文獻、咨詢專家并結(jié)合本院實際情況確定影響因素。(1)基本資料：性別、年齡、BMI、便秘史。(2)病情監(jiān)測：收集腸內(nèi)營養(yǎng)開始前1 d格拉斯哥昏迷評分(GCS)、血糖、白蛋白水平以及白細胞升高、CRP升高情況。(3)治療因素：使用2種以上抗菌藥物、使用促胃動力藥物、使用益生菌、實施機械通氣、實施亞低溫治療、營養(yǎng)液配方、首次營養(yǎng)液泵入量、營養(yǎng)液濃度、過渡到目標用量時間。缺失數(shù)據(jù)采用多重插補法填補。由2名經(jīng)過培訓(xùn)的專職人員收集資料，雙人核對數(shù)據(jù)以確保無誤。

BMI：參照世界衛(wèi)生組織亞洲人BMI分級標準，BMI<18.5為體重過輕，18.5≤BMI<24.0為體重正常，BMI≥24.0為超重。

GCS評分：評價內(nèi)容包括睜眼(1～4分)、語言(1～5分)、運動(1～6分)，滿分為15分，昏迷越嚴重則分值越低。

1.3 腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受評價標準 參照2016年美國腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(ASPEN)重癥病人營養(yǎng)支持指南[8]并借鑒葛世偉等[9]的研究內(nèi)容，確定營養(yǎng)不耐受性評價指標，即嘔吐、腹瀉、胃潴留、誤吸4項，以上癥狀均未出現(xiàn)為耐受性良好；出現(xiàn)≥1項上述癥狀，但經(jīng)調(diào)整腸內(nèi)營養(yǎng)速度、量等積極處理后，可繼續(xù)進行腸內(nèi)營養(yǎng)，為耐受性差；出現(xiàn)≥1項上述癥狀，且經(jīng)積極處理后癥狀仍較重，不能繼續(xù)腸內(nèi)營養(yǎng)，為完全不耐受。耐受性每6 h評定1次，共觀察7 d。

樣本量確定：本研究共納入18個因素，每個因素至少需要5～10例病人驗證，根據(jù)周乾曉等[10]的研究結(jié)果，危重癥病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受發(fā)生率為38%，假設(shè)失訪率為10%，預(yù)計樣本量為(18×5/0.38)/0.9=263，(18×10/0.38)/0.9=526，因此樣本量在263～526之間，本研究共納入282例重癥腦卒中病人。

2 結(jié)果

2.1 影響重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的單因素與多因素分析 建模組282例重癥腦卒中病人中，107例出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，發(fā)生率為37.94%，其中71.96%發(fā)生于腸內(nèi)營養(yǎng)后1～3 d。單因素Logistic分析結(jié)果顯示，年齡、使用2種以上抗菌藥物、使用益生菌、實施機械通氣、營養(yǎng)液配方與腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受有關(guān)(P<0.05)。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素[年齡(<60歲=0，≥60歲=1)、使用2種以上抗菌藥物(否=0，是=1)、使用益生菌(否=0，是=1)、實施機械通氣(否=0，是=1)、營養(yǎng)液配方(短肽型=0，整蛋白型=1，短肽型+整蛋白型=2)]作為自變量，并設(shè)置短肽型為啞變量，是否發(fā)生喂養(yǎng)不耐受作為因變量，采用逐步回歸法構(gòu)建Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、使用2種以上抗菌藥物、實施機械通氣是重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的獨立危險因素，使用益生菌為保護因素。見表1。

2.2 重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 建立Logistic回歸方程：Y=0.675×年齡賦值+1.011×使用2種以上抗菌藥物賦值+(-1.136)×使用益生菌+1.110×實施機械通氣賦值，并將其繪制成列線圖，以分值形式呈現(xiàn)各因素對喂養(yǎng)不耐受的貢獻度，年齡≥60歲為60分，使用2種以上抗菌藥物為97分，實施機械通氣治療為95分，不使用益生菌為70分，見圖1。各變量的取值通過垂直線在列線圖頂端的評分(Points)標尺上獲得相應(yīng)的計分，各變量計分相加為總分，總分處作垂線與列線圖底部預(yù)測概率相交可得喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生風(fēng)險預(yù)測值。

2.3 列線圖模型的驗證 基于列線圖預(yù)測概率構(gòu)建ROC曲線，得到建模隊列與驗證隊列的AUC分別為0.794(95%CI：0.741～0.847)、0.764(95%CI：0.690～0.839)，建模隊列ROC最大Youden指數(shù)0.449所對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測值0.322為腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受發(fā)生風(fēng)險的臨界值，對應(yīng)的預(yù)測臨界值總分為200分，即總得分≥200分病人為高危病人；建模組、驗證組的校準曲線均趨近于理想曲線(圖2)。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗χ2=5.899，P=0.659。

圖2 列線圖的校準曲線

2.4 列線圖模型的臨床可用性評價 DCA顯示閾概率范圍為0.10～0.85時,模型表現(xiàn)為正的凈效益，見圖3。圖中兩條線代表兩種極端情況，標“None”的橫線表明所有病人均無營養(yǎng)不耐受，且未進行干預(yù)，獲得的效益為0，標“All”的斜線表示所有病人均出現(xiàn)營養(yǎng)不耐受，且均進行干預(yù)所獲得的效益。紅色的線是采用重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的預(yù)測模型將病人分為喂養(yǎng)不耐受組與喂養(yǎng)耐受組所獲得臨床效益。

圖3 DCA曲線

2.5 列線圖模型推廣 通過對模型進行驗證，本課題組認為該列線圖能夠?qū)δX卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受發(fā)生風(fēng)險進行良好評估，為臨床治療決策提供一定參考價值?？紤]到圖形及數(shù)字公式在臨床實際工作中應(yīng)用難度相對較大，本課題組通過“DynNom”程序開發(fā)了一個可視化動態(tài)列線圖模型(https://changshengzi.shinyapps.io/intolerance/)，可通過網(wǎng)頁進行操作，使用者即使沒有R語言基礎(chǔ)也可輕松操作。

3 討論

3.1 重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受現(xiàn)狀及研究意義 臨床報道指出，危重癥病人喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率在2%～75%之間[11-12]。本研究結(jié)果顯示，重癥腦卒中病人喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為37.94%(107例)，其中71.96%發(fā)生于腸內(nèi)營養(yǎng)后1～3 d，主要癥狀為單純腹瀉與胃潴留。原因可能在于腦卒中病人神經(jīng)系統(tǒng)受到重創(chuàng)，機體應(yīng)激反應(yīng)劇烈，交感神經(jīng)興奮性高，因此循環(huán)中兒茶酚胺分泌較多，因此腸內(nèi)營養(yǎng)時易出現(xiàn)胃腸動力紊亂。此外，由于昏迷或吞咽障礙病人食管括約肌松弛，胃排空緩慢，因此會出現(xiàn)不同程度胃潴留[13]。腸內(nèi)營養(yǎng)后1～3 d為喂養(yǎng)不耐受高發(fā)期，因此該階段應(yīng)加強喂養(yǎng)不耐受監(jiān)測，以確保腸內(nèi)營養(yǎng)安全有效進行。既往有關(guān)腦卒中病人喂養(yǎng)不耐受的研究主要為探究其危險因素，但對于喂養(yǎng)不耐受的預(yù)防指導(dǎo)仍顯不足。

腦卒中腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受預(yù)測模型的建立將出現(xiàn)癥狀后的干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)樽灾骱Y查，并進行預(yù)防性護理。列線圖模型為臨床常用的預(yù)測模型，可將各影響因素對喂養(yǎng)不耐受的影響程度以分值形式呈現(xiàn)，有助于醫(yī)護人員及時將喂養(yǎng)不耐受的高危病人篩選出來，具有一定的研究價值。

3.2 重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受風(fēng)險相關(guān)因素分析 本研究顯示，年齡≥60歲、使用2種以上抗菌藥物、實施機械通氣是腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的獨立危險因素，使用益生菌為保護因素。隨著年齡增長，機體各臟器功能出現(xiàn)不同程度減退，包括反射功能、吞咽功能，因此易出現(xiàn)誤吸。同時，年齡較大病人腸黏膜萎縮，胃腸功能退化，且多數(shù)伴隨基礎(chǔ)疾病，影響胃腸道黏膜血流灌注，因此喂養(yǎng)過程中易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。

使用2種以上抗菌藥物可使喂養(yǎng)不耐受風(fēng)險升高2.749倍，列線圖顯示其影響權(quán)重為97分。研究表明，廣譜抗菌藥物的大量不合理使用可殺滅腸道有益菌，使宿主微生態(tài)的平衡遭到破壞，進而引起人體腸道菌群失調(diào)[14]。同時，還可引起腸道耐藥菌株增殖，破壞腸道生物屏障，引起腹瀉等喂養(yǎng)不耐受癥狀。Martinez等[15]報道指出，大量抗生素的使用可破壞正常的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，增加喂養(yǎng)不耐受發(fā)生風(fēng)險。益生菌具有改善人體消化道菌群狀態(tài)，促進腸道屏障功能修復(fù)的作用。本研究顯示，益生菌為喂養(yǎng)不耐受的保護因素，列線圖顯示未使用益生菌的影響權(quán)重增加70分。但也有研究顯示，使用益生菌與不使用益生菌的病人在喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率方面無明顯差異[16]，與本研究結(jié)果不一致，這可能與研究對象不一致有關(guān)。

列線圖顯示，實施機械通氣治療的影響權(quán)重為95分。陳瑩等[17]的研究表明，42.71%的機械通氣病人會出現(xiàn)急性胃腸損傷。機械通氣為重癥病人常見治療支持手段，呼氣末正壓通氣與喂養(yǎng)不耐受密切相關(guān)。高水平呼氣末正壓通氣可增加胸腔壓力，導(dǎo)致心輸出量減少，靜脈回流阻力增加，胃腸灌注不足，引起胃腸道缺血、腸道屏障功能受損。既往研究顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)病人出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥可能與高水平呼氣末正壓通氣誘發(fā)肺內(nèi)炎性因子釋放有關(guān)[18]。Dagar等[19]的研究表明，以較低的氣道峰壓正向誘導(dǎo)內(nèi)臟血流灌注，可能會在一定程度上減少機械通氣相關(guān)的喂養(yǎng)不耐受。機械通氣病人胃排空延遲，耐受性下降，也是影響喂養(yǎng)不耐受的重要因素。

3.3 重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受列線圖預(yù)測模型驗證及臨床應(yīng)用建議 本研究對模型進行驗證，內(nèi)部驗證與外部驗證顯示，校準曲線均趨近于理想曲線，列線圖模型預(yù)測腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受具有良好的區(qū)分度與一致性。模型總分≥200分的病人應(yīng)引起醫(yī)護人員重視，并積極進行干預(yù)。DCA顯示閾概率范圍為0.10～0.85時，模型表現(xiàn)為正的凈效益。提示該模型具有較高的臨床實用價值。列線圖模型能夠?qū)崿F(xiàn)對腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的評估，但仍存在一定缺陷，精確的數(shù)值主要通過尺子丈量，尤其是對于連續(xù)變量的測量易出現(xiàn)誤差。動態(tài)列線圖網(wǎng)頁版不需要使用者一個個加分，僅通過點擊幾下操作即可獲得精確的預(yù)測風(fēng)險值，從而更直觀反映個體發(fā)生腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的風(fēng)險。但目前生成的動態(tài)列線圖網(wǎng)頁版部署在shinyapps.io上，主要缺點就是shinyapps.io服務(wù)器在國外，所以訪問速度對于國內(nèi)用戶而言會有點慢，因此后期我們會嘗試將其部署在國內(nèi)阿里、騰訊等服務(wù)器上。

綜上所述，基于重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的危險因素建立的列線圖模型具有良好的區(qū)分度與一致性，對于模型總分≥200分的高危病人應(yīng)給予高度關(guān)注，盡早實施預(yù)防性干預(yù)，以減少腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的發(fā)生。但本研究仍存在以下不足：(1)本研究屬于回顧性研究，存在一定信息偏倚，會影響結(jié)果的準確性；(2)本研究為單中心研究，代表性存在一定不足，會影響結(jié)果的外推性；(3)由于樣本量較少，本研究在模型驗證方面僅采用內(nèi)部驗證，未將數(shù)據(jù)分割成訓(xùn)練集和驗證集，因此模型雖然在本研究中效果較好，但是否在驗證集中也有較好效果，尚不得而知。因此，下一步，本課題組將擴大樣本量，并聯(lián)合多家外部單位開展前瞻性驗證，完善并改進重癥腦卒中病人腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)護人員。