簡萬均 蔣昌華 符宜龍 舒艾婭 鄭春

膿毒癥可導(dǎo)致多器官功能衰竭，短期死亡風(fēng)險(xiǎn)高[1]。目前診斷感染的金標(biāo)準(zhǔn)是采集血液、痰液及感染部位分泌液等進(jìn)行微生物培養(yǎng)，但培養(yǎng)所需時(shí)間較長，時(shí)效性差。因此，早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層，及時(shí)識(shí)別危重病人是改善其短期預(yù)后的關(guān)鍵。目前，針對(duì)膿毒癥病人院內(nèi)死亡相關(guān)因素已有大量報(bào)道，但均為對(duì)其預(yù)后危險(xiǎn)因素的分析，涉及血糖、炎癥因子、免疫營養(yǎng)、凝血功能、血漿蛋白、乳酸清除率(lactate clearance rate, LCR)[2]等。但單一指標(biāo)在膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估中的作用相對(duì)較小，其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率受限。本研究探討老年膿毒癥病人28 d死亡的危險(xiǎn)因素并進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年10月至2020年12月我院ICU收治的637例老年膿毒癥病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)膿毒癥的診斷參照2017年版國際指南[3]；(2)年齡≥60歲；(3)入住ICU時(shí)間超過48 h；(4)臨床資料及預(yù)后信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重創(chuàng)傷、既往有器官移植史者；(2)長期應(yīng)用免疫抑制劑或慢性感染者；(3)入院24 h內(nèi)死亡者；(4)有血液系統(tǒng)疾病或腫瘤病人；(5)病人或家屬放棄治療者。

1.2 資料收集

1.2.1 基本資料：通過電子病歷系統(tǒng)，收集病人年齡、性別、既往病史、原發(fā)疾病等。

1.2.2 生命特征指標(biāo)：入院時(shí)血壓、心率、呼吸頻率等。

1.2.3 血液學(xué)指標(biāo)：入院2 h內(nèi)完成樣本采集，并送檢。(1)炎癥指標(biāo)：降鈣素原(procalcitonin, PCT)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、WBC；(2)凝血功能：PLT、纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)、D-二聚體(D-Dimer, D-D)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)；(3)肝腎功能：總膽紅素(total bilirubin, TBiL)、血肌酐(serum creatinine, Scr)；(4)其他：LCR、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、UA、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)等。

1.2.4 系統(tǒng)評(píng)分：根據(jù)上述測(cè)定的血液學(xué)指標(biāo)及病人一般資料計(jì)算APACHE Ⅱ評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment, SOFA)。

1.3 研究終點(diǎn) 本研究終點(diǎn)為膿毒癥病人28 d預(yù)后情況，分為存活、死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析老年膿毒癥病人28 d死亡的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。采用ROC曲線對(duì)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證，AUC<0.6為預(yù)測(cè)價(jià)值較低，0.6～0.8為預(yù)測(cè)價(jià)值中等，>0.8為預(yù)測(cè)價(jià)值較高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存結(jié)果 637例老年膿毒癥病人年齡60～82歲，平均(71.3±10.8)歲。28 d死亡130例，病死率為20.41%。

2.2 2組一般資料比較 死亡組年齡>70歲、合并糖尿病比例高于存活組(P<0.05)，入院時(shí)心率較存活組高(P<0.05)。見表1。

表1 2組基線資料及臨床特征比較(n，%)

2.3 2組血液學(xué)指標(biāo)及系統(tǒng)評(píng)分比較 死亡組PCT、NLR、PT、APTT、Scr、NGAL、UA、APACHE Ⅱ、SOFA評(píng)分高于存活組，LCR、PNI低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血液學(xué)指標(biāo)及系統(tǒng)評(píng)分比較

2.4 老年膿毒癥病人28 d 死亡的多因素分析 以膿毒癥病人的預(yù)后為因變量，上述差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(連續(xù)變量按中位數(shù)轉(zhuǎn)化為二分類變量)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示入院時(shí)NLR>17.50、APACHE Ⅱ>22.75分、NGAL>535.29 ng/mL、APTT>39.05 s是老年膿毒癥病人28 d死亡的危險(xiǎn)因素，LCR>25.36%是其保護(hù)因素。見表3。

表3 膿毒癥病人28 d死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 預(yù)測(cè)模型 根據(jù)Logistic回歸結(jié)果建立回歸方程：logit(P)=0.237+0.402(NLR)+0.608(APACHE Ⅱ)+ 0.258(NGAL)+ 0.359(APTT)-0.568(LCR)，由于自變量均為分類變量，分別賦值0或1。使用Predict Pre1命令將回歸方程擬合為一個(gè)新變量Y，即Y=0.237+0.402(NLR)+0.608(APACHE Ⅱ)+ 0.258(NGAL)+ 0.359(APTT)-0.568(LCR)。ROC曲線分析顯示，Y預(yù)測(cè)膿毒癥病人28 d死亡的AUC為0.878(95%CI:0.802～0.935,P<0.001)，準(zhǔn)確率為80.85%，靈敏度為83.85%，特異度為80.08%，臨界值為0.767。進(jìn)一步選取四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院2012年10月至2021年1月ICU診治的829例膿毒癥病人(28 d死亡140例、存活689例)進(jìn)行外部驗(yàn)證。ROC曲線分析顯示，Y預(yù)測(cè)膿毒癥病人28 d死亡的AUC為0.856(95%CI:0.793～0.921,P<0.001)，準(zhǔn)確率為80.22%，靈敏度為80.71%，特異度為80.12%。見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)膿毒癥病人死亡的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證結(jié)果

2.6 個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 由回歸方程可知，P=1/(1+e-Y)。隨機(jī)抽取1例病人，根據(jù)其臨床資料，經(jīng)計(jì)算P=0.665，小于臨界值0.767，可認(rèn)為在準(zhǔn)確率為80.85%的情況下，該病人28 d不會(huì)出現(xiàn)死亡。

3 討論

近年來，隨著新型抗菌藥物的不斷研發(fā)，膿毒癥病人的預(yù)后有所改善，但短期死亡風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下。膿毒癥是ICU病人死亡的主要原因。既往報(bào)道中，膿毒癥病人短期死亡率約為17.00%～70.75%[4-5]，但不同研究差異較大。本回顧性研究分析結(jié)果顯示，老年膿毒癥病人28 d病死率為20.41%。提示膿毒癥病人短期預(yù)后不容樂觀，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員高度重視。

本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)NLR>17.50、APACHE Ⅱ>22.75分、NGAL>535.29 ng/mL、APTT>39.05 s是老年膿毒癥病人28 d死亡的危險(xiǎn)因素，LCR>25.36%是其保護(hù)因素。NLR是新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與CRP、PCT等常規(guī)炎癥因子相比，具有靈敏度高、受病人自身因素干擾少的優(yōu)勢(shì)。膿毒癥能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)，綜合表現(xiàn)為NLR升高[6]。特別是膿毒癥后期，失控的炎癥反應(yīng)持續(xù)放大，NLR持續(xù)升高，引發(fā)炎癥瀑布，導(dǎo)致多器官功能衰竭。NLR獲取方便快捷，價(jià)格低廉，已廣泛用于膿毒癥預(yù)后評(píng)估。劉亞楠等[7]的研究顯示，NLR與膿毒癥病人病變嚴(yán)重程度有關(guān)，且可預(yù)測(cè)病人7 d死亡風(fēng)險(xiǎn)。APACHE Ⅱ是臨床廣泛應(yīng)用的危重病病情評(píng)估系統(tǒng)，可客觀、準(zhǔn)確、快速預(yù)測(cè)病情變化。既往報(bào)道顯示，隨著膿毒癥病情加重，APACHE Ⅱ評(píng)分逐漸升高[8]。NGAL可與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9結(jié)合，降解基質(zhì)，加劇炎癥損傷，并造成感染擴(kuò)散。早期研究認(rèn)為，NGAL與膿毒癥病人急性腎損傷關(guān)系密切[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)NGAL>535.29 ng/mL的老年膿毒癥病人28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增高29%?？赡茉?yàn)椋篘GAL通過反映膿毒癥病人腎損傷、心力衰竭，進(jìn)而提示病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。血乳酸是無氧糖酵解的中間產(chǎn)物，其水平升高使機(jī)體無法通過三羧酸循環(huán)獲取能量，提示處于缺氧狀態(tài)。LCR反映機(jī)體對(duì)乳酸的清除能力，該值降低提示機(jī)體的缺氧已較嚴(yán)重，代償能力不足，與預(yù)后關(guān)系密切。廖繼旸等[10]的Meta分析表明，根據(jù)LCR變化指導(dǎo)膿毒癥病人液體復(fù)蘇，能提高病人生存率。在膿毒癥早期，凝血系統(tǒng)即可過度活化，持續(xù)的炎癥反應(yīng)又可進(jìn)一步反饋性上調(diào)凝血功能，進(jìn)而導(dǎo)致血小板過度消耗及凝血時(shí)間延長，隨后病情發(fā)展為以微血栓形成與廣泛出血為表現(xiàn)的凝血異常。謝醒文等[11]研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常與APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)，凝血異常越嚴(yán)重，APACHE Ⅱ評(píng)分及病死率越高。APTT延長一方面提示凝血因子的耗竭，另一方面預(yù)示微血栓的形成，因而可預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后[12]。

在缺乏特效治療方案的前提下，對(duì)膿毒癥病人迅速作出病情診斷，早期識(shí)別高危病人，進(jìn)而采取針對(duì)性治療極為重要。相對(duì)單一指標(biāo)，預(yù)測(cè)模型能相對(duì)準(zhǔn)確、高效地預(yù)測(cè)膿毒癥病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚未見膿毒癥病人預(yù)后模型的相關(guān)研究。本研究在多因素Logistic回歸分析篩選的自變量的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步構(gòu)建了老年膿毒癥病人28 d死亡的預(yù)測(cè)模型。經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC為0.878、0.856)。根據(jù)病人的臨床資料，可快速判斷出其短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而指導(dǎo)對(duì)重癥病人進(jìn)行更及時(shí)的救治。

本研究創(chuàng)新性：(1)首次構(gòu)建老年膿毒癥病人預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)模型；(2)經(jīng)外部驗(yàn)證和內(nèi)部驗(yàn)證，模型穩(wěn)定性較好。本研究局限性：(1)為單中心回顧性分析，結(jié)果可能存在偏倚；(2)對(duì)模型的驗(yàn)證僅采用ROC曲線，較單一；(3)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)作用需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，NLR、APACHE Ⅱ評(píng)分、NGAL升高，APTT延長是老年膿毒癥28 d死亡的危險(xiǎn)因素，LCR升高是其保護(hù)因素。據(jù)此構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型可能預(yù)測(cè)病人短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且上述指標(biāo)均易獲取，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。