孫媛，羅建梅#，米晶晶

榆林市第二醫(yī)院1藥學(xué)科，2藥學(xué)部，陜西 榆林 719000

原發(fā)性肝癌是全球最為常見(jiàn)的腫瘤之一，患者早期癥狀并不明顯，大多數(shù)患者檢查時(shí)已經(jīng)處于中晚期[1]，對(duì)患者的治療效果產(chǎn)生重大影響，因此，臨床工作者一直都在研究更加完善的肝癌治療方案。索拉非尼是一個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，但臨床上單獨(dú)使用此藥物對(duì)患者病情控制并不理想。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物，對(duì)多種實(shí)體腫瘤均有效，且不良反應(yīng)均可耐受，可抑制胸苷合成酶的活性。紫杉醇主要通過(guò)殺死、抑制腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到抗腫瘤的作用[2]。靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用是目前研究的熱點(diǎn)，基于此，本研究比較紫杉醇和替吉奧分別與索拉非尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及對(duì)預(yù)后的影響，旨在為臨床診療中治療方案的選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2019年5月榆林市第二醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床病理檢查確診為原發(fā)性肝癌[3]；②非過(guò)敏體質(zhì)；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病、臟器功能障礙；②既往有肝臟手術(shù)史；③合并精神類(lèi)疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入125例原發(fā)性肝癌患者，按照治療方法的不同分為A組（n=62，替吉奧聯(lián)合索拉非尼）和B組（n=63，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼）。A組患者中，男性32例，女性30例；年齡43～76歲，平均（58.12±3.58）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.21±0.58）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期24例；病理分型：肝細(xì)胞性肝癌45例，膽管細(xì)胞性肝癌17例。B組患者中，男性30例，女性33例；年齡 45～78歲，平均（59.12±3.98）歲；腫瘤直徑 2～7 cm，平均（5.31±0.56）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分型：肝細(xì)胞性肝癌49例，膽管細(xì)胞性肝癌14例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

A組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療：甲苯磺酸索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次；替吉奧口服，每次40 mg，每天2次；連續(xù)用藥兩周后停藥1周，3周為一個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)月后觀察藥物療效。

B組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合紫杉醇治療：紫杉醇靜脈輸注50 mg/m2，之后口服甲苯磺酸索拉非尼，起始劑量每次400 mg，每天2次，再次使用紫杉醇前1天停止使用甲苯磺酸索拉非尼，30天為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），病灶完全消失，并無(wú)新的病灶出現(xiàn)，且維持4周以上；部分緩解（PR），病灶與治療前比較，最大徑減少≥30%，且維持4周以上；病情穩(wěn)定（SD），病灶與治療前比較，最大徑減少＜30%；疾病進(jìn)展（PD），病灶與治療前比較，最大徑增加或者出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 隨訪 治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行2年電話、微信、QQ、回院復(fù)查等方式的隨訪，截至2021年5月或患者死亡。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）是指從治療開(kāi)始到因腫瘤死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）是指從確診至患者死亡或者末次隨訪的時(shí)間。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷、無(wú)力、手足皮膚反應(yīng)情況[5]。

1.3.4 生活質(zhì)量 采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，該量表包括軀體功能、情緒功能、生活技能、治療滿意情況4個(gè)維度，總分越高代表生活質(zhì)量越佳[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

B組患者總有效率為55.56%（35/63），高于A組患者的33.87%（21/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.941，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，B組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷、乏力、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率均低于A組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 預(yù)后的比較

隨訪結(jié)果顯示，B組患者生存率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者PFS、OS均明顯長(zhǎng)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖1、表3）

圖1 A組（n=62）與B組（n=63）原發(fā)性肝癌患者的生存曲線

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6.3 2±0.5 1 8.9 8±1.4 2 1 2.4 3 8＜0.0 1 1 4.5 1±2.3 5 1 8.2 5±2.1 4 8.2 2 7＜0.0 1 P F S（月）O S（月）

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者SF-36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SF-36評(píng)分均高于治療前，且B組患者SF-36評(píng)分高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者SF-36評(píng)分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者SF-36評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6 6.3 5±6.3 2 6 6.2 4±6.0 2 0.0 9 9 0.9 2 0 7 1.5 2±7.2 5*8 6.4 6±9.2 8*9.9 9 3＜0.0 1治療前治療后

3 討論

飲酒史、膳食纖維、環(huán)境因素等均是引起肝癌的因素。肝癌是富于血管的實(shí)體瘤，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血小板衍生生長(zhǎng)因子等均參與新生血管生成，從而參與肝癌的發(fā)生與擴(kuò)散。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)成為肝癌治療的一線藥物。其主要機(jī)制是能夠影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等，抑制下游酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，改善患者預(yù)后，但索拉非尼只能抑制腫瘤細(xì)胞而非殺滅腫瘤細(xì)胞，所以臨床單獨(dú)使用效果不佳。這就促使臨床對(duì)能殺死肝癌細(xì)胞的藥物（如紫杉醇、替吉奧）分別聯(lián)合索拉非尼的療效情況進(jìn)行探索。

替吉奧的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀等，其主要機(jī)制是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，抑制腫瘤細(xì)胞DNA形成，從而達(dá)到抗腫瘤效果。李培培等[7]對(duì)單獨(dú)使用索拉非尼與索拉非尼和替吉奧聯(lián)合使用治療肝癌進(jìn)行研究，結(jié)果表明索拉非尼聯(lián)合替吉奧可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少不良反應(yīng)。紫杉醇的主要機(jī)制是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞分裂，從而使腫瘤細(xì)胞死亡。張娟等[8]研究表明，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼可以產(chǎn)生協(xié)同作用，加速腫瘤死亡。本研究結(jié)果顯示，B組患者臨床療效優(yōu)于A組，這與張娟等[8]報(bào)道基本相符，但本研究中B組數(shù)據(jù)稍高于上述報(bào)道，推測(cè)原因可能與醫(yī)療水平上升、納入樣本量有關(guān)。此外，腫瘤化療藥物在機(jī)體中難以代謝，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)[9-10]。Poynard等[11]報(bào)道，化療藥物聯(lián)合使用具有增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)際上在后續(xù)進(jìn)行靶向治療時(shí)，可提高靶向藥物靶向性，改善肝癌患者的PFS和OS。本研究結(jié)果顯示，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均高于B組，同時(shí)B組患者PFS、OS均明顯長(zhǎng)于A組，進(jìn)一步證實(shí)紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療肝癌可改善長(zhǎng)期預(yù)后，與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果一致[12-15]。此外，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者SF-36評(píng)分均高于治療前，且B組患者SF-36評(píng)分高于A組，表明紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌可提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌患者可提高總有效率，減少不良反應(yīng)，在改善預(yù)后及提高生活質(zhì)量中具有一定的臨床價(jià)值。