張軍營(yíng)，溫魯艷，王少芳#

1安陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 安陽 455000

2安陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系，河南 安陽 455000

肺癌是常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率。研究表明，肺癌發(fā)病率居全球首位，是公認(rèn)威脅人類生命安全最大的惡性腫瘤之一[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%，多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已屬晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此化療是這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但化療效果有限，不良反應(yīng)明顯[2]，因此尋求新的治療方案是臨床治療NSCLC的重點(diǎn)難點(diǎn)。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）途徑在NSCLC細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，而EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能夠有效阻斷EGFR途徑，治療腫瘤療效確切、不良反應(yīng)輕微，且服藥方便[3]。?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR-TKI藥物，具有高效特異性，相較于吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物，具有更高的安全性，如今該藥已被證實(shí)是EGFR敏感型晚期NSCLC的一線治療藥物[4]。然而多數(shù)患者在數(shù)月后即發(fā)生病情惡化，導(dǎo)致EGFR-TKI的療效降低，使得EGFR-TKI的療效具有一定局限性，為延緩EGFR-TKI耐藥時(shí)間，提高其一線治療效果，本研究探討EGFR-TKI的聯(lián)合治療模式。既往相關(guān)研究報(bào)道，EGFR-TKI聯(lián)合化療展現(xiàn)出一定的應(yīng)用前景[5-6]，但多數(shù)研究報(bào)道集中在吉非替尼或厄洛替尼，對(duì)于埃克替尼在一線治療中的應(yīng)用報(bào)道較為鮮見?；诖?，本研究探討?？颂婺崧?lián)合化療治療EGFR敏感型NSCLC的療效及安全性，以為臨床合理治療方案的制訂提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2016年12月安陽市人民醫(yī)院收治的NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病理檢查證實(shí)為NSCLC；基因檢測(cè)證實(shí)為EGFR突變；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分[8]≤3分；一線治療方案為埃克替尼聯(lián)合化療或單獨(dú)化療；具備可測(cè)量病灶；病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往使用過EGFR-TKI；其他惡性腫瘤；接受了其他抗腫瘤治療；典型的間質(zhì)性肺炎；未完成隨訪；化療禁忌證；本研究藥物禁忌證；自身免疫疾?。蝗硇試?yán)重疾??；妊娠期或哺乳期女性；精神疾?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入160例NSCLC患者，按治療方法不同分為聯(lián)合組92例和化療組68例。聯(lián)合組中，男性65例，女性27例；年齡42～76歲，平均（57.63±3.45）歲；原發(fā)部位：左肺40例，右肺52例；臨床分期：ⅢB期48例，Ⅳ期44例?；熃M中，男性42例，女性26例；年齡43～75歲，平均（57.55±3.88）歲；原發(fā)部位：左肺32例，右肺36例；臨床分期：ⅢB期35例，Ⅳ期33例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)部位及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

化療組予以常用化療方案：第1天，培美曲塞500 mg/m2；第1天，紫杉醇135～175 mg/m2；第1天，順鉑75 mg/m2；第1天，卡鉑 200～300 mg/m2。聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合?？颂婺幔诜？颂婺?25 mg，每天3次。21天為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]，以腫瘤兩個(gè)垂直直徑乘積變化評(píng)估療效。完全緩解：CT、MRI等影像學(xué)結(jié)果未見腫瘤或僅觀察條索狀影；部分緩解：影像學(xué)結(jié)果顯示腫瘤明顯縮小，腫瘤垂直直徑乘積減少≥30%；穩(wěn)定：影像學(xué)結(jié)果無明顯變化，腫瘤垂直直徑乘積減少＜30%或增大≤20%；進(jìn)展：影像學(xué)結(jié)果顯示有新腫瘤灶出現(xiàn)或腫瘤垂直直徑乘積增大＞20%。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前及治療3個(gè)療程后，兩組患者均行外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后收集血清，于-20℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平。

1.3.3 隨訪 進(jìn)行為期3年的隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行1次，采用電話隨訪、門診隨訪或走訪的形式，以胸片、肺部CT、MRI、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等檢查結(jié)果并結(jié)合患者癥狀表現(xiàn)，判斷遠(yuǎn)期療效。以患者死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，比較兩組患者1、2、3年生存率。

1.3.4 不良反應(yīng) 依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]將不良反應(yīng)分為0～4級(jí)，比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者近期有效率為75.00%（69/92），高于對(duì)照組的58.82%（40/68），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.712，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平均下降，且聯(lián)合組均低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

兩組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者2年及3年生存率均明顯高于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者1、2、3年生存情況的比較[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者≥3級(jí)皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎損傷不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

NSCLC是常見的惡性腫瘤，80%的患者確診時(shí)已屬晚期，治療手段主要為放療、化療、靶向治療等，但放化療的療效差異大、不良反應(yīng)強(qiáng)、預(yù)后生存較短，因此靶向治療成為近年臨床治療肺癌的新途徑[11]。針對(duì)存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKI應(yīng)用較為廣泛。EGFR-TKI是最先被成功開發(fā)為靶向抗腫瘤的藥物之一，能夠選擇性作用于腫瘤細(xì)胞，且不會(huì)有化療藥物所致的骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應(yīng)，是晚期NSCLC患者治療的新手段[12]。多項(xiàng)研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，EGFR敏感型晚期NSCLC患者的EGFR-TKI治療方案能夠顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期，且無明顯的血液學(xué)不良反應(yīng)，患者耐受性較好[13-14]。

EGFR是一種多功能糖蛋白，廣泛分布于各組織細(xì)胞膜上，EGFR-TKI通過作用于受體胞內(nèi)區(qū)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），抑制EGFR自身磷酸化，阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲的作用[15]。如今EGFR-TKI已被廣泛應(yīng)用于腫瘤療效不明顯的情況，研究表明，EGFR敏感的晚期NSCLC患者予以EGFR-TKI治療后，能夠顯著延長(zhǎng)生存期，聯(lián)合放化療模式后，較單純放化療能夠顯著延長(zhǎng)總生存期，且較放化療未顯著增加不良反應(yīng)[16]。EGFRTKI包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岬?，相較于吉非替尼，?？颂婺峋哂邢喈?dāng)?shù)寞熜В野踩愿?，且化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制相似。?？颂婺崾侵袊?guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗腫瘤藥物，能夠選擇性抑制EGFR及突變體，但對(duì)其余激酶無明顯抑制作用，是口服TKI類藥物。首項(xiàng)比較?？颂婺崤c吉非替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，?？颂婺岑熜Р粊営诩翘婺?，且具有更高的安全性，更輕的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹，但患者耐受性較好[17]。

本研究比較?？颂婺崧?lián)合化療與單獨(dú)化療治療EGFR敏感型NSCLC的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組近期有效率高于對(duì)照組（75.00%vs58.82%），提示在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感型晚期NSCLC，能夠提高近期療效，控制腫瘤病情進(jìn)展。NSCLC屬于神經(jīng)源性腫瘤，能夠高頻產(chǎn)生NSE，在NSCLC患者血清中其往往存在過表達(dá)；CYFRA21-1表達(dá)水平過高表明上皮性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，是NSCLC重要的血清標(biāo)志物[18]；CEA是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的腫瘤細(xì)胞表面，在肺癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中均存在高表達(dá)。本研究選取NSE、CYFRA21-1及CEA作為血清腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果表明，治療后兩組患者NSE、CYFRA21-1及CEA水平均下降，且聯(lián)合組較化療組下降幅度更加明顯，說明?？颂婺崧?lián)合化療治療EGFR敏感型NSCLC療效肯定，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平效果更加顯著。

本研究比較兩組患者遠(yuǎn)期生存情況可知，聯(lián)合組患者2年及3年生存率均明顯高于化療組，說明?？颂婺崧?lián)合化療治療EGFR敏感型晚期NSCLC，能夠延長(zhǎng)患者生存期，提高遠(yuǎn)期療效。周欣等[19]研究指出，相較于單獨(dú)化療的EGFR敏感型NSCLC患者，聯(lián)合組無進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，且總生存率及客觀緩解率均優(yōu)于化療組，因此?？颂婺崧?lián)合化療應(yīng)用于EGFR敏感型NSCLC患者，能夠改善無進(jìn)展生存期和總生存率，與本研究結(jié)論基本相符。兩組患者主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，與既往研究報(bào)道相符[20]，其余還有惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎損傷等，但均在耐受范圍內(nèi)，說明?？颂婺崮褪苄暂^好，為機(jī)體狀況差、無法接受化療、年齡大的晚期NSCLC患者提供了治療機(jī)會(huì)。

綜上所述，埃克替尼聯(lián)合化療能夠顯著提高EGFR敏感型NSCLC患者的臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善生存率，且耐受性較好，具有較高的安全性。