藍柳，陳海輝，劉威，趙迎喜，莫玉珍#

1廣西科技大學第二附屬醫(yī)院腫瘤放射治療三病區(qū)，廣西 柳州 545005

2廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

3廣州紅十字會醫(yī)院腫瘤科，廣州 510220

對于局部晚期宮頸癌，以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療作為標準治療方案明顯提高了患者的療效并延長了生存時間，但是其導致的放射性直腸炎及放射性膀胱炎發(fā)生率較高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和疾病預后。雖然現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應用調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)進行放療，在一定程度上降低了直腸及膀胱受照劑量，但受到直腸、膀胱充盈狀態(tài)變化和腫瘤縮退等多因素影響，直腸和膀胱在實際治療中受照劑量仍高于初始計劃，所導致的放射性直腸炎及放射性膀胱炎不容忽視[1-2]。因此，本研究收集了同時期IMRT放療途中調(diào)整與未調(diào)整放療靶區(qū)范圍的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，旨在分析途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍對局部晚期宮頸癌患者療效以及不良反應的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年2月至2014年1月于廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院治療的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡA2～ⅢB期；病理診斷為宮頸鱗狀細胞癌；血常規(guī)、生化指標和凝血功能正常；美國東部腫瘤協(xié) 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2分；積極配合治療。排除標準：合并其他全身性血液性疾病或嚴重臟器疾??；合并其他惡性腫瘤；年齡＞65歲。根據(jù)納入、排除標準，共納入273例局部晚期宮頸癌患者，按是否途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍分為調(diào)整靶區(qū)組（129例）和非調(diào)整靶區(qū)組（144例），調(diào)整靶區(qū)組在15次盆腔外放療后調(diào)整放療計劃。兩組患者均在放療開始后每周靜脈注射35～40 mg/m2順鉑同步化療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 放療計劃與實施

患者CT模擬定位前1 h排空膀胱，并服用20 ml泛影葡胺+500 ml水，讓患者在骨盆基板上保持仰臥位，用熱塑性塑料膜固定骨盆。以頭尾方向行CT增強掃描，層厚5 mm。掃描圖像上傳至Oncentra 3.3放射治療計劃系統(tǒng)，根據(jù)ICRU83報告對靶區(qū)進行勾畫：大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床腫瘤靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括：GTV、陰道上部、宮旁組織、髂總、髂內(nèi)外、閉孔和骶前組淋巴結(jié)引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）需考慮擺位誤差及膀胱、直腸充盈程度，為CTV外擴0.5～1.0 cm。危及器官包括膀胱、直腸、小腸以及股骨頭等。運用Oncentra 3.3放射治療計劃系統(tǒng)設(shè)計逆向IMRT計劃，外照射總處方劑量：腫瘤PTV 54.04 Gy，每次1.93 Gy，共28次；淋巴結(jié)PTV 59.92 Gy，每次2.14 Gy，共28次；每天照射1次，每周照射5次。危及器官劑量限定：膀胱 V40≤50%，直腸 V40≤45%，小腸 V40≤30%，股骨頭 V40≤5%[3]。

調(diào)整靶區(qū)組患者在盆腔外照射15次后再重新進行CT掃描以定位，重新勾畫靶區(qū)以及制訂放射治療計劃，危及器官、CTV、GTV以及PTV的勾畫標準與之前相同，靶區(qū)由同一名醫(yī)師勾畫，至少由兩名副主任醫(yī)師進行審核，兩次計劃進行疊加，放療劑量和危及器官劑量限定與原計劃一致。在外照射15次后，所有患者開始使用192Ir高劑量率后裝機進行腔內(nèi)后裝放療，處方劑量：A點劑量30～36 Gy，每次6 Gy，共5～6次，外照射期間每周1次，外照射結(jié)束后每周2次。

1.3 隨訪及觀察指標

所有患者接受放療時每周進行評估。放療結(jié)束后1個月開始第1次隨訪，此后第1～2年每3個月隨訪1次，第3～5年每6個月隨訪1次。根據(jù)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性損傷分級標準評價放射性直腸炎、放射性膀胱炎。主要觀察終點為是否發(fā)生放射性腸炎、放射性膀胱炎及其嚴重程度分級，次要終點是3年、5年總生存率和放射區(qū)域復發(fā)（relapsed in radiation field，RFR）情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量的比較采用非參數(shù)檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗；影響因素分析采用Logistic逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存時間的比較

273例患者隨訪20～85個月，中位隨訪時間55個月，無治療相關(guān)死亡。非調(diào)整靶區(qū)組和調(diào)整靶區(qū)組患者的3年、5年總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（圖1）

圖1 調(diào)整靶區(qū)組（n=129）和非調(diào)整靶區(qū)組（n=144）局部晚期宮頸癌患者的生存曲線

2.2 RFR及遠處轉(zhuǎn)移情況的比較

調(diào)整靶區(qū)組有11例（8.5%）患者在5年內(nèi)發(fā)生RFR，其中原發(fā)部位復發(fā)8例（6.2%），腹主動脈旁淋巴結(jié)復發(fā)3例（2.3%）。非調(diào)整靶區(qū)組有9例（6.3%）患者在5年內(nèi)發(fā)生RFR，其中原發(fā)部位復發(fā)6例（4.2%），腹主動脈旁淋巴結(jié)復發(fā)2例（1.4%），陰道復發(fā)1例（0.7%）。遠處轉(zhuǎn)移是主要的放療失敗模式，調(diào)整靶區(qū)組和非調(diào)整靶區(qū)組分別有39例（30.2%）和43例（29.9%）患者有遠處轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移部位為腹膜后、鎖骨上、縱隔、肺、肝、骨。與非調(diào)整靶區(qū)組相比，調(diào)整靶區(qū)組在減少轉(zhuǎn)移風險方面有更好的表現(xiàn)，但差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.02，95%CI：0.61～1.71，P=0.947）。

2.3 放療不良反應

放療的不良反應主要為放射性直腸炎和放射性膀胱炎。調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性直腸炎：1級10例，2級6例，3級1例，4級0例；非調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性直腸炎：1級17例，2級7例，3級6例，4級3例。調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性膀胱炎：1級0例，2級2例，3級0例，4級0例；非調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性膀胱炎：1級1例，2級4例，3級2例，4級0例。

2.4 放療不良反應影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，調(diào)整靶區(qū)可能是發(fā)生≥1級和≥3級放射性直腸炎的影響因素（P＜0.05），臨床分期是發(fā)生≥1級放射性直腸炎的影響因素（P＜0.05）（表2）。以調(diào)整靶區(qū)和臨床分期為自變量，≥1級和≥3級放射性直腸炎為因變量，進行多因素分析，結(jié)果顯示，調(diào)整靶區(qū)為≥1級和≥3級放射性直腸炎的獨立影響因素（OR=0.495、0.106，95%CI：0.256～0.960、0.014～0.853，P＜0.05）。

表2 局部晚期宮頸癌患者發(fā)生≥1級放射性直腸炎及≥3級放射性直腸炎影響因素的單因素分析

3 討論

在本研究中，研究了宮頸癌途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍的可行性，與不調(diào)整靶區(qū)相比是否有優(yōu)勢。結(jié)果表明，對于局部晚期宮頸癌患者，途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍，不會對總生存率產(chǎn)生負面影響以及降低療效，但降低了放射性直腸炎和放射性膀胱炎的發(fā)生率，顯著降低了≥1和≥3級放射性直腸炎發(fā)生率。

調(diào)整靶區(qū)組和非調(diào)整靶區(qū)組患者放射性膀胱炎的發(fā)生率均不高，且無明顯差異。主要原因：①直腸和膀胱受到射線照射主要由器官的運動和治療引起的腫瘤縮退兩方面引起。日常的器官運動對放射損傷也是非常重要的因素[4]。Heijkoop等[5]報道，直腸和膀胱填充物的每日變化會對子宮頸和子宮的形狀和位置產(chǎn)生很大影響，偶爾會導致靶區(qū)離開PTV。Jadon等[6]發(fā)現(xiàn)，治療期間直腸體積沒有系統(tǒng)性變化，每天的體積變化范圍為21～150 cm3，范圍很大，而膀胱充盈時每日體積變化相對較小。為了盡量減少這些變化的影響，建議患者在膀胱適當充盈和直腸清空的情況下接受IMRT治療，以減少它們的活動范圍，但實際工作中，直腸排空較難操作，而在膀胱充盈方面更易操作，重復性好。本研究中，大多數(shù)患者能配合這一建議，在不能行圖像引導放療（image-guided radiotherapy，IGRT）的基層醫(yī)院，這項工作雖然較繁重，但仍可通過宣教及指導使患者盡量配合。故膀胱每日照射重復性較好，兩組患者發(fā)生放射性膀胱炎受膀胱運動影響相似，故放射性損傷差別不大。②相對于以往使用的常規(guī)放療、適形放療，現(xiàn)在普遍應用的IMRT技術(shù)在對膀胱的整體保護上已具有明顯優(yōu)勢。喬文娟等[7]的研究報道，IMRT治療宮頸癌過程中≥2級急性泌尿系不良反應發(fā)生率為14.1%～23.8%，遲發(fā)性泌尿系不良反應發(fā)生率更是低至0.7%～9.0%。③相對于直腸，膀胱的受照劑量要求相對寬松，膀胱V30是≥3級慢性泌尿系不良反應的有效預測指標。龐皓文等[8]也提出，V45是預測放射性膀胱炎的有效指標。而宮頸癌外照射劑量一般為45～56 Gy。宮頸癌放療期間膀胱體積較小時位置變化會引起V45增加，而膀胱充盈狀態(tài)時，不會引起V45增加，證明了在膀胱處于適當充盈狀態(tài)時，IGRT在減少膀胱損傷中的作用有限，對于直腸的獲益更大。劉青等[9]的研究結(jié)果表明，IGRT治療可以減少直腸和膀胱的受照劑量及體積，但是直腸從IGRT中獲益更大，所以，現(xiàn)有的IMRT和IGRT技術(shù)，宮頸癌放療有關(guān)膀胱損傷較直腸損傷少。這與本研究所觀察到的情況基本一致。

IGRT技術(shù)是將時間因素納入三維適形放療中，考慮了靶區(qū)和周圍正常器官在治療過程中的運動和放療分次間的擺位誤差，在患者治療前、治療中利用錐形束CT對腫瘤和危及器官進行實時監(jiān)控，并能根據(jù)其位置和形狀變化調(diào)整治療靶區(qū)，使腫瘤包含在治療計劃系統(tǒng)所設(shè)計的劑量范圍內(nèi)[10-11]，可明顯減少直腸和膀胱的受照劑量及體積，減輕放療不良反應[12]。近年來的一些研究顯示了IGRT的優(yōu)勢，劉艷等[13]回顧性分析了80例局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，行常規(guī)放療后放射性直腸炎發(fā)生率為75.0%，而IGRT治療后放射性直腸炎發(fā)生率為42.5%，降低近一半，腫瘤緩解率分別為70%（28/40）、90%（36/40），2年生存率分別為45.0%、87.5%，其結(jié)論認為IGRT組療效優(yōu)于常規(guī)放療組，放療不良反應減輕。Wang等[14]回顧性分析了1433例接受IGRT治療的ⅠB1～ⅣA期宮頸癌患者的病歷資料，3年總生存率、無病生存率和局部控制率分別為83.0%、75.0%和87.4%，≥3級結(jié)直腸和泌尿生殖系統(tǒng)不良反應發(fā)生率分別為2.3%和1.3%。與未使用IGRT的既往研究相比，患者的生存率更高，不良反應發(fā)生率更低。該研究雖然納入了大量患者，但是也存在一定的局限性。首先，這是一項單臂回顧性研究，因此，無法證明IGRT直接提高生存率和降低不良反應發(fā)生率。其次，由于每次放療前使用千伏級的錐形束CT，使得患者額外受到的輻射增大，且治療耗時長和費用高昂等多方面因素限制，絕大多數(shù)患者難以實現(xiàn)全程IGRT治療。而且結(jié)合中國醫(yī)療機構(gòu)和放療設(shè)備參差不齊的醫(yī)療現(xiàn)狀，IGRT在基層醫(yī)院未能廣泛推廣和應用[15]。

現(xiàn)在IMRT已基本取代普通放療，在中國廣泛應用。但即使是IMRT技術(shù)，放療過程中由于腫瘤不斷發(fā)生不規(guī)則皺縮和變形移動，導致照射野內(nèi)射線劑量不標準分布，也會影響IMRT的效果[16]。此外，由于腫瘤的縮退導致照射靶區(qū)相對增加，部分危及器官進入高劑量照射范圍，使放射損傷大大增加[17]。本研究正是基于以往關(guān)于腫瘤縮退規(guī)律的研究結(jié)果：腫瘤縮退46%的平均外照射劑量為30 Gy左右[18]，是短時間內(nèi)腫瘤體積縮退最大的時段。Lee等[19]也報道了宮頸癌患者的照射劑量達到30 Gy后，GTV平均減少50%的研究結(jié)果。劉青等[9]的研究中，利用基于螺旋斷層放射治療機（helical tomotherapy，HT）自帶的兆伏級MVCT圖像引導系統(tǒng)，觀察宮頸癌患者外照射過程中危及器官及分次照射間劑量變化規(guī)律，對比有無IGRT模式下分次間及全程IGRT治療中直腸和膀胱照射劑量和體積的差異，目的為找到調(diào)整放療計劃和選擇性進行IGRT的合適時間及次數(shù)，其結(jié)論認為，在難以實現(xiàn)全程圖像引導的情況下，建議最好選擇在治療一半左右（13次左右），腫瘤縮退最明顯時段，進行選擇性圖像引導，也可以達到有效減少直腸和膀胱損傷的效果，與本研究途中調(diào)整IMRT計劃方法相似。因此，本研究策略為盆腔外照射15次，在腫瘤縮退最明顯的時段，重新勾畫靶區(qū)，調(diào)整IMRT計劃，適當改變靶區(qū)，確保放療有效性的前提下減少正常組織受照射的影響，降低膀胱與直腸等器官的損傷程度[9,20]。這種策略經(jīng)濟、有效、易于實施。此外，在本研究中觀察到的療效和不良反應發(fā)生率與Tan等[21]報道的研究中觀察到的結(jié)果相差不大。

目前國內(nèi)外對于放療過程中調(diào)整IMRT放療計劃的研究，僅有少量臨床樣本，或者只停留在制作兩套物理計劃，側(cè)重于物理參數(shù)層面比較[22-23]。本研究納入的患者數(shù)量較多，數(shù)據(jù)結(jié)果對臨床有參考意義，但也存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，因此，證實調(diào)整放療靶區(qū)范圍直接降低了局部晚期宮頸癌患者放射性直腸炎和膀胱炎發(fā)生率的證據(jù)不夠充分。其次，本研究沒有比較不同的調(diào)整計劃方案，如放療時僅進行1次計劃調(diào)整或者2次、3次計劃調(diào)整，對比它們之間的結(jié)果有無差別，更進一步優(yōu)化調(diào)整策略。最后，有研究報道，初始治療時，腫瘤最大徑≥6 cm或最大徑≥5 cm且腫瘤呈偏心性生長的患者，放療期間腫瘤縮退引起周圍器官隨之位移幅度更大[24]，后續(xù)工作中，應當再納入部分此類患者，進一步分層分析，明確此類患者是否更能從調(diào)整放療靶區(qū)范圍中獲益。

對于局部晚期宮頸癌患者，IMRT途中調(diào)整1次放療靶區(qū)范圍是一種有效和安全的放療策略，可以有效減少放射性直腸炎和放射性膀胱炎，而不降低患者的療效。