江強(qiáng) 黃燕群 王紅珍 許玉華

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）發(fā)生率約占全部肺癌的85%，手術(shù)為治療NSCLC 的主要方法，但多數(shù)NSCLC 患者確診時(shí)已處于中晚期，手術(shù)切除率低，患者5 年生存率＜15%[1]。咯血為中晚期NSCLC 患者的常見癥狀，多數(shù)患者由于咯血窒息或大量失血而死亡，病情進(jìn)展快速[2]。放療、化療聯(lián)合內(nèi)科用藥是治療中晚期NSCLC 合并咯血的主要方法，但治療效果不理想且不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用具有一定局限性。經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)是治療肺癌的重要介入治療手段，獲得的近期療效優(yōu)于全身化療效果[3]。明膠海綿顆粒與碘化油為經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)中常用的栓塞材料，但明膠海綿顆粒與碘化油栓塞不徹底且并發(fā)癥發(fā)生率較高[4]。近年來隨著栓塞材料的不斷研發(fā)及應(yīng)用，CalliSpheres載藥微球作為一種新型栓塞材料，具備血管栓塞及化療藥物局部緩釋的雙重作用，促使肺癌組織缺血、缺氧及壞死[5-6]。鑒于此，本研究將探討CalliSpheres 載藥微球在中晚期NSCLC 合并咯血患者中的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年6 月-2020 年12 月于江西省胸科醫(yī)院治療的60 例中晚期NSCLC 合并咯血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NSCLC 患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷；（2）臨床分期：Ⅲ、Ⅳ期；（3）具有1 個(gè)或多個(gè)可測量病灶；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月；（2）具有手術(shù)史；（3）存在腦部或肺以外的轉(zhuǎn)移病灶；（4）凝血功能障礙；（5）合并無法控制的糖尿病或高血壓。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各30 例。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 兩組術(shù)前均常規(guī)行CT 血管成像檢查，明確腫瘤供血血管并排除其他原因所致咯血（肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等）；患者可在無活動(dòng)性出血或出血停止時(shí)行支氣管動(dòng)脈栓塞治療，采用改良Seldinger 技術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入5F 動(dòng)脈鞘，沿動(dòng)脈鞘導(dǎo)入5F 造影導(dǎo)管，按照術(shù)前胸部CT血管成像結(jié)果，導(dǎo)管頭置于支氣管動(dòng)脈開口行血管造影，見對(duì)比劑從血管內(nèi)溢出，并可見支氣管動(dòng)脈增粗、迂回、增生的血管叢，證實(shí)為腫瘤供血血管；采用同軸導(dǎo)管法，將微導(dǎo)管超選擇插入支氣管動(dòng)脈病變分支內(nèi)，避開脊髓供血?jiǎng)用}。觀察組采用CalliSpheres 載藥微球經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)治療，經(jīng)微導(dǎo)管注入0.9%氯化鈉溶液稀釋過的60～90 mg 順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg），采用20 mL 0.9%氯化鈉溶液沖管；吡柔比星（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20045983，規(guī)格：10 mg）20～40 mg 與CalliSpheres 微球（蘇州恒瑞迦俐生生物科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：300～500 μm）混勻后緩慢經(jīng)微導(dǎo)管注入，采用20 mL 5%葡萄糖注射液（GS）沖管。對(duì)照組采用支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)、化療治療：微導(dǎo)管超選至支氣管動(dòng)脈病變分支內(nèi)，混勻300～500 μm的聚乙烯醇顆粒與造影劑，通過5 mL 注射器緩慢推注，待血流減慢，停止注射，采用5 mL 0.9%氯化鈉溶液緩慢沖管，加用明膠海綿顆粒栓塞，至造影劑在主干血管滯留；術(shù)后按期行內(nèi)科靜脈化療，第1～5 天靜脈滴注注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格：20 mg）20 mg/m2；第1 天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉[生產(chǎn)廠家：蘇州二葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203594，規(guī)格：0.5 g（按C20H21N5O6計(jì)）]500 mg/m2；21 d 為1 個(gè)周期，治療2～4 個(gè)周期?；煼桨赴床±眍愋瓦x擇。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效：治療3 個(gè)月后評(píng)估療效，所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影消失為完全緩解（CR）；所有目標(biāo)病灶的基線最長徑總和縮小≥30%為部分緩解（PR）；所有目標(biāo)病灶的基線最長徑總和縮小未達(dá)PR 或增加未到進(jìn)展（PD）為穩(wěn)定（SD）；所有目標(biāo)病灶的基線最長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為PD，依據(jù)CR、PR計(jì)算總有效率。（2）止血效果：行支氣管動(dòng)脈化療栓塞后大咯血立刻停止，或24 h 內(nèi)停止為完全止血；僅痰中帶血，或日最大咯血量減少＞50%，咯血次數(shù)減少為不完全止血；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效，依據(jù)完全止血、不完全止血病例計(jì)算止血總有效率。（3）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療3 個(gè)月后采集兩組空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測定癌胚抗原（CEA）水平。（4）統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）術(shù)后隨訪12 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男18 例，女12 例；年齡37～76 歲，平均（58.97±4.61）歲；ECOG 評(píng)分0～2 分，平均（1.15±0.40）分；臨床分期：Ⅲ期14 例、Ⅳ期16 例。對(duì)照組男16 例，女14 例；年齡36～78 歲，平均（59.11±4.55）歲；ECOG 評(píng)分0～2 分，平均（1.13±0.39）分；臨床分期：Ⅲ期17 例、Ⅳ期13 例。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.444，P=0.035），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組止血效果比較 兩組止血總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.480，P=0.488），見表2。

表2 兩組止血效果比較[例（%）]

2.4 兩組CEA 水平比較 治療前兩組CEA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CEA 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CEA水平比較[ng/mL，（）]

表3 兩組CEA水平比較[ng/mL，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組惡心、嘔吐、發(fā)熱、疼痛、呼吸困難、胸痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.6 兩組生存率比較 術(shù)后隨訪12 個(gè)月，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.739，P=0.390），見表5。

表5 兩組生存率比較[例（%）]

3 討論

咯血作為中晚期NSCLC 患者較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，保守治療往往難以對(duì)中晚期NSCLC 合并咯血患者的病情進(jìn)行有效控制[7]。目前支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)是治療肺癌并大咯血患者的優(yōu)選方法，能夠快速控制出血，對(duì)腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈血流進(jìn)行阻斷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷[8-9]。

在支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)中，明膠海綿顆粒是常用的栓塞劑，但作為臨時(shí)栓塞劑，其穩(wěn)定性差，難以達(dá)到臨床上期望效果[10]。聚乙烯醇顆粒作為一種高分子材料，具有良好的生物相容性及安全性，不溶于水，在體內(nèi)不降解，屬于永久性栓塞劑，將聚乙烯醇顆粒+明膠海綿顆粒聯(lián)合治療咯血具有更好的療效[11]。載藥微球作為一種新型栓塞劑，可負(fù)載阿霉素、伊立替康及順鉑等正電荷化療藥物，載藥量為5～45 mg/mL，具有緩釋抗腫瘤藥物的能力[12-13]。王芹等[14]研究指出，針對(duì)晚期NSCLC 患者，CALLISPHERES?載藥微球、支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注聯(lián)合治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療，可延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、中位生存期（OS），且安全性高。本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后CEA 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組止血總有效率及生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較相近。提示CalliSpheres 載藥微球經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)與支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC 合并咯血患者的止血效果相當(dāng)，但與支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合化療治療比較，CalliSpheres 載藥微球經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)治療中晚期NSCLC 合并咯血腫瘤控制效果更佳，有利于提高近期總有效率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不良反應(yīng)并未增加。CalliSpheres 載藥微球經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療灌注栓塞術(shù)治療可克服部分靜脈化療藥物無法通過生理屏障的不足，可提高腫瘤局部藥物濃度，增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞能力[15-16]。CalliSpheres 載藥微球結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，膨脹系數(shù)小，能夠避免由于裝載藥物后對(duì)血管造成的堵塞，且化療藥物、CalliSpheres載藥微球各自保持理化性質(zhì)穩(wěn)定，不會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)[17-18]。CalliSpheres 載藥微球可與化療藥物緊密結(jié)合，達(dá)到靶血管后，可對(duì)腫瘤血管進(jìn)行栓塞，并可將化療藥物緩慢釋放，對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊，抑制腫瘤再生[19-20]。但本次研究中僅納入60 例中晚期NSCLC 合并咯血患者，且僅隨訪12 個(gè)月，同時(shí)由于條件所限，腫瘤標(biāo)志物僅檢測了CEA 一項(xiàng)，結(jié)果數(shù)據(jù)存在局限性，還有待臨床深入分析研究，以進(jìn)一步證實(shí)CalliSpheres 載藥微球在中晚期NSCLC 合并咯血患者中應(yīng)用效果。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球在中晚期NSCLC 合并咯血患者中可控制咯血，提高抗腫瘤效果，降低CEA 水平，且不良反應(yīng)并未增加。