王旭春 宋偉梅，2 潘金花 任 浩 張 壯 翟夢夢 陳利民 仇麗霞△

【提 要】 目的 本研究采用MMPC-Tabu混合算法構(gòu)建山西省高脂血癥的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型，研究高脂血癥及其相關(guān)因素間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系及相關(guān)程度，并通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對高脂血癥進(jìn)行患病風(fēng)險推理，為慢病影響因素分析提供更合理的建模方法。方法 采用logistic回歸對山西省18歲以上居民高脂血癥的調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行變量初步篩選，再以MMPC-Tabu混合算法和極大似然估計法構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果 2013年山西省高脂血癥患病率為42.6%(95%CI：41.1%～44.1%)。將logistic回歸初篩與高脂血癥有關(guān)的9個變量，采用MMPC-Tabu算法構(gòu)建高脂血癥的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)果顯示：中心性肥胖和BMI與高脂血癥直接相關(guān)，是高脂血癥的父節(jié)點，即它們與高脂血癥的發(fā)生有關(guān)；高血壓、身體活動、性別、年齡、地區(qū)、糖尿病通過影響中心性肥胖和BMI間接影響高脂血癥的發(fā)生。結(jié)論 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可以反映因素與疾病整體聯(lián)動效應(yīng)，揭示高脂血癥直接和間接相關(guān)的因素和關(guān)聯(lián)強度，同時闡明除高脂血癥以外的其他影響因素間的關(guān)系，可為慢性病與相關(guān)因素的研究提供合理的方法。

近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，居民生活水平及飲食習(xí)慣的改變，血脂異常率不斷上升，2014年中國血脂異常率已高達(dá)41.9%[1-2]。血脂升高導(dǎo)致血管粥樣硬化，是促進(jìn)心腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素[3]。因此，對高脂血癥的相關(guān)因素進(jìn)行全面分析，揭示因素間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，有針對性地對高脂血癥采取預(yù)防控制措施顯得尤為重要。

目前，國內(nèi)外對高脂血癥的相關(guān)因素研究多采用logistic回歸，以優(yōu)勢比(odds ratio，OR)的大小來反映相關(guān)因素對高脂血癥的影響強度。在實際應(yīng)用中，logistic回歸的變量獨立性假設(shè)很難得到滿足，且無法區(qū)分高脂血癥的直接或間接相關(guān)因素。從醫(yī)學(xué)生物學(xué)角度分析，疾病與病因以及病因之間都可能存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，各變量間相互影響，具有整體聯(lián)動性，這在傳統(tǒng)logistic回歸中難以體現(xiàn)。而貝葉斯網(wǎng)絡(luò)不僅對變量間的獨立性沒有嚴(yán)格要求，還可以通過網(wǎng)絡(luò)圖和條件概率表來反映因素間的復(fù)雜聯(lián)動關(guān)系及相關(guān)程度[4]。另外，在已知某些節(jié)點(影響因素)狀態(tài)的情況下，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)還可以利用貝葉斯定理對未知節(jié)點(高脂血癥)進(jìn)行風(fēng)險推理，彌補了logistic回歸在進(jìn)行概率預(yù)測時需要掌握所有因素狀態(tài)的不足[5-6]。相比于logistic回歸，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)能更為直觀地揭示疾病與病因之間復(fù)雜聯(lián)動的網(wǎng)絡(luò)風(fēng)險機(jī)制，是描述疾病及其影響因素間相關(guān)關(guān)系的有效方法[7-8]。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)算法[9]包括基于約束的算法、基于評分搜索的算法以及二者結(jié)合的混合算法，約束算法能得到全局最優(yōu)解，且學(xué)習(xí)效率較高，但高階條件獨立性檢驗計算復(fù)雜且所得結(jié)果也不夠可靠。評分搜索算法雖然能彌補前者的一些不足，但易陷入局部最優(yōu)。因此，有研究者提出了將兩者相結(jié)合的混合算法，比較經(jīng)典且應(yīng)用較為廣泛的混合算法為Tsamardino等[10]于2006年提出的最大最小爬山(max-min hill-climbing，MMHC)混合算法，該算法結(jié)合了最大最小父子集(max-min parents and children，MMPC)算法和爬山法，但爬山法容易陷入局部最優(yōu)。2015年，課題組成員張雪雷[11]證實了作為全局智能優(yōu)化算法的禁忌搜索算法(Tabu search algorithm，Tabu)對貝葉斯網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化效果優(yōu)于爬山算法。課題組前期嘗試將MMPC算法與Tabu算法進(jìn)行結(jié)合，建立MMPC-Tabu混合算法，并通過仿真實驗證實了在節(jié)點數(shù)較多、大樣本的情況下，MMPC-Tabu算法構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的效果優(yōu)于MMHC算法。

本研究利用山西省2013年高脂血癥及其危險因素監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先利用logistic回歸初篩變量，找出主要變量；然后基于MMPC-Tabu混合算法構(gòu)建高脂血癥及其相關(guān)因素的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，探究高脂血癥及其影響因素間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系，為慢性病相關(guān)因素的研究提供新的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法。

資料與方法

1.調(diào)查對象

本研究按照國家慢病調(diào)查方案，根據(jù)山西的地理位置劃分為8個大片區(qū)，采用多階段隨機(jī)抽樣方法收集樣本。首先在每一個大片區(qū)隨機(jī)抽取1個區(qū)(縣)作為國家慢病監(jiān)測點，隨后在各個監(jiān)測點隨機(jī)抽取4個鄉(xiāng)鎮(zhèn)、街道或團(tuán)，在已抽取的鄉(xiāng)鎮(zhèn)、街道或團(tuán)中隨機(jī)抽取3個村、居委會或連，再在抽取的村、居委會或連中隨機(jī)抽取50戶居民，按照KISH表法在每戶居民中隨機(jī)抽取1位居民(18歲及以上)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：調(diào)查前在調(diào)查點內(nèi)居住時間超過6個月、年齡≥18歲的居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：居住在功能區(qū)(工棚、軍隊、學(xué)生宿舍、養(yǎng)老院等)內(nèi)的居民。倫理審查編號為201307。

2.數(shù)據(jù)收集

采用問卷調(diào)查、身體測量、實驗室檢查等方法獲取所需樣本資料。

3.評價標(biāo)準(zhǔn)

(1)高脂血癥：依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》[12]中的血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)高血壓：依據(jù)《中國高血壓防治指南》[13]中高血壓評價指標(biāo)；(3)糖尿?。褐缚崭寡谴笥诘扔?mmol/L或2小時餐后血糖大于等于11.1mmol/L，或已被診斷為糖尿病的人；(4)吸煙：指連續(xù)6個月日均吸煙量大于等于1支者；(5)身體質(zhì)量指數(shù)BMI低于18.5kg/m2為偏瘦、正常體重在18.5至23.9kg/m2之間、24.0至27.9kg/m2為超重、大于等于28.0kg/m2為肥胖；(6)中心性肥胖：指女性腰圍大于等于80 cm，男性腰圍大于等于85 cm；(7)心率：心率低于60次/min為心動過緩、高于100次/min為心動過速、60至100次/min為正常范圍；(8)身體活動度：以代謝當(dāng)量的25%和75%為界，將身體活動度分為身體活動不足、達(dá)標(biāo)和充足。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

采用IBM SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計描述和多因素logistic回歸。利用R 3.5.0中bnlearn package進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)，bnlearn package包含多種貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法，本文采用MMPC和Tabu結(jié)合的混合學(xué)習(xí)算法。采用Netica可視化貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，建立推理模型并計算條件概率。Netica是用Java開發(fā)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)工具，能夠高效地建立貝葉斯網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并可根據(jù)先驗知識及更新的知識進(jìn)行傳遞和積累，適用性強，可視化操作方便。先驗概率分為基于歷史資料獲得的客觀先驗概率和根據(jù)主觀經(jīng)驗判斷得到的主觀先驗概率，本文采用客觀先驗概率，極大似然法估計條件概率。

5.MMPC-Tabu混合算法概述

MMPC-Tabu結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)算法分為兩個階段，第一階段采用MMPC[14]算法獲得貝葉斯網(wǎng)絡(luò)框架；第二階段利用禁忌搜索算法確定網(wǎng)絡(luò)邊及其方向，建立完整的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

MMPC算法為基于約束的啟發(fā)式算法，也分為兩個階段：(1)采用Max-Min啟發(fā)式搜索方法獲得每個節(jié)點的候選父子節(jié)點集(candidate parents and children，CPC)，同樣利用該搜索方法計算其余所有變量與目標(biāo)變量T之間的最小關(guān)聯(lián)度值，從中選擇關(guān)聯(lián)度最大的一個變量進(jìn)入CPC，在CPC中全部子集都給定的條件下，若其他節(jié)點都獨立于T，該階段結(jié)束；(2)通過條件獨立性測試函數(shù)Ind(X；T|Z)移去CPC中第一階段誤入的變量。若CPC中存在X，使Ind(X；T|Z)成立，其中Z∈CPC，即變量X與目標(biāo)變量T在已知Z時具備獨立性關(guān)系，則將X移出CPC。

禁忌搜索算法[15](Tabu算法)模擬人類大腦的短期記憶功能進(jìn)行搜索，屬于全局智能優(yōu)化的搜索算法，具有參數(shù)少、結(jié)構(gòu)簡單和全局尋優(yōu)能力強等特點。在網(wǎng)絡(luò)框架中，執(zhí)行加邊、刪邊、逆向邊操作，通過禁忌表和局部鄰域移動機(jī)制來避免重復(fù)搜索，以此加快搜索進(jìn)程，并利用藐視準(zhǔn)則來激活那些被納入禁忌表的優(yōu)良狀態(tài)，通過在多鄰域方向進(jìn)行有效探索，使搜索范圍跳出局部最優(yōu)，最終得到全局的最優(yōu)解。

MMPC- Tabu混合算法結(jié)合了MMPC算法和禁忌搜索算法，與經(jīng)典的MMHC算法相比，MMPC- Tabu算法在搜索階段進(jìn)行了改進(jìn)，采用禁忌搜索使得搜索過程跳出了局部最優(yōu)，彌補了MMHC算法搜索階段的不足。

結(jié) 果

1.人群基本特征及血脂異常率

本研究共調(diào)查4776人，資料整理后保留完整數(shù)據(jù)4105例，保留可能與高脂血癥發(fā)生相關(guān)的17個變量，變量及其賦值詳見表1。

2.高脂血癥多因素logistic回歸

采用logistic逐步回歸對原始數(shù)據(jù)所保留的17個變量進(jìn)行變量篩選，其中α入取0.10、α出取0.15，確定顯著相關(guān)因素，以簡化后期的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。

多因素logistic逐步回歸的分析結(jié)果顯示：性別、地區(qū)、身體活動度、BMI、中心性肥胖、高血壓和糖尿病7個變量與高脂血癥顯著相關(guān)。男性患高脂血癥的風(fēng)險相比于女性升高了38.3%；農(nóng)村居民患高脂血癥的風(fēng)險相比于城市居民升高了15.2%；BMI每增加一個等級，患高脂血癥的風(fēng)險增加47.1%；中心性肥胖者患高脂血癥的風(fēng)險較非中心性肥胖者增加70.2%，身體活動度每增加一個等級高脂血癥的患病風(fēng)險降低11.5%，合并糖尿病和高血壓者患高脂血癥的風(fēng)險相比于血糖、血壓正常者，分別升高了30.7%和26.7%，詳見表2。

3.高脂血癥的影響因素間的關(guān)聯(lián)性分析

logistic回歸在基于變量獨立的前提假設(shè)下，可以找出與高脂血癥顯著相關(guān)的獨立影響因素，但一般情況下，各影響因素間往往相互關(guān)聯(lián)，由表3、4中不同年齡、性別與BMI、中心性肥胖和身體活動度的相關(guān)分析以及高血壓、糖尿病與高脂血癥其他影響因素間的差異性檢驗可知，年齡、性別與BMI、身體活動度和中心性肥胖有關(guān)(P<0.05)；BMI、中心性肥胖、年齡、地區(qū)等因素均與高血壓、糖尿病相關(guān)(P<0.05)，身體活動度與高血壓之間的差異也存在統(tǒng)計學(xué)意義。說明高脂血癥的影響因素間并不互相獨立，且存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。

表1 變量賦值及構(gòu)成比

表2 高脂血癥的logistic回歸分析

表3 不同年齡、性別與BMI、中心性肥胖和身體活動度的關(guān)系

表4 高血壓、糖尿病與高脂血癥其他影響因素的關(guān)系

4.高脂血癥的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型

將logistic回歸中以α入取0.10、α出取0.15為準(zhǔn)篩選的9個變量，采用MMPC-Tabu混合算法和極大似然估計法構(gòu)建高脂血癥及其相關(guān)因素的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和條件概率表(圖1)。圖中節(jié)點方框中的數(shù)值與矩陣條代表的是各節(jié)點的先驗概率，例如高脂血癥的患病組對應(yīng)數(shù)值為42.6，表示患高脂血癥者在全部人群中所占比例為42.6%，為該節(jié)點的先驗概率。有向弧表示變量間的條件依賴關(guān)系。由圖可知，中心性肥胖和BMI與高脂血癥直接相關(guān)，為高脂血癥的父節(jié)點，直接影響著血脂的變化，高血壓、身體活動、性別、年齡、地區(qū)、糖尿病通過影響中心性肥胖和BMI與高脂血癥間接相關(guān)。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)還可以描述性別、年齡、地區(qū)、身體活動、高血壓、糖尿病這些除高脂血癥之外的影響因素間存在著的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。如貝葉斯網(wǎng)絡(luò)提示高血壓與BMI、年齡、地區(qū)有關(guān)，在表2中也顯示隨著BMI值、年齡的增加，高血壓的檢出率隨之增加，農(nóng)村居民的高血壓患病率高于城市居民；年齡和性別與身體活動度之間直接相關(guān)，且通過網(wǎng)絡(luò)間接影響B(tài)MI和中心性肥胖，這與表3中顯示的不同年齡、性別與BMI、中心性肥胖和身體活動度有關(guān)的結(jié)論相一致。充分說明貝葉斯網(wǎng)絡(luò)能很好地揭示疾病與病因，以及病因之間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。

圖1 最大最小父子集——禁忌搜索混合算法構(gòu)建高脂血癥貝葉斯網(wǎng)絡(luò)及先驗概率

5.高脂血癥的風(fēng)險推理

表5是高脂血癥節(jié)點的條件概率分布表，可以看出高脂血癥與其兩個父節(jié)點中心性肥胖和BMI之間的概率依賴關(guān)系。當(dāng)某人BMI在正常范圍(18.5～24.0kg/m2)且體型正常時，其患高血脂的風(fēng)險為0.26416；當(dāng)其體型正常，BMI>28.0kg/m2時，患高血脂的風(fēng)險提高到0.41736；而當(dāng)其屬于中心性肥胖且BMI>28.0kg/m2時，其發(fā)生風(fēng)險提高到了0.57315。

表5 高血脂癥節(jié)點的條件概率表

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)還可以進(jìn)行因果推理，即根據(jù)已知節(jié)點的信息對未知節(jié)點進(jìn)行概率預(yù)測，繼而對高脂血癥進(jìn)行風(fēng)險推理。若已知某人為中心性肥胖而無其他病史，通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)推理可知，其患高脂血癥的可能性為0.498(圖2)；若其僅患有高血壓，患高脂血癥的可能性為0.461(圖3)；如果該個體在中心性肥胖的基礎(chǔ)上還患有高血壓，則患高脂血癥的可能性增加到0.508(圖4)。

討 論

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)也被稱為概率圖模型，是依據(jù)概率值進(jìn)行不確定性推理的方法，通過構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖的形式反映多個變量間相互聯(lián)系，以條件概率的形式反映變量間的關(guān)聯(lián)強度，能直觀地展現(xiàn)高脂血癥及其相關(guān)因素間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)提示，中心性肥胖和BMI與高脂血癥直接相關(guān)，是高脂血癥的父節(jié)點，直接影響著血脂的變化，其中高血壓、身體活動、性別、年齡、地區(qū)、糖尿病通過影響中心性肥胖和BMI間接對血脂產(chǎn)生影響。這些研究結(jié)果與現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)知識相符。因此，適度鍛煉、注意控制體重和腰圍，可以降低高脂血癥的風(fēng)險，在此基礎(chǔ)上也可以降低高血壓的風(fēng)險。由此可見，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可以很好地刻畫各因素間、因素與高脂血癥間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，可以識別與高脂血癥直接相關(guān)和間接相關(guān)的因素，對于斷面調(diào)查數(shù)據(jù)可以給出因果關(guān)系的提示，便于全面深入發(fā)掘因素間的內(nèi)部關(guān)系，能主次分明地提出高脂血癥的預(yù)防策略。同時，由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)研究變量間的關(guān)系時，沒有輸入和輸出變量，因此，它還可以描述其他因素間的關(guān)系。這些是logistic回歸分析所不能達(dá)到的。

圖2 中心性肥胖時血脂異常的風(fēng)險推理

圖3 患高血壓時患高脂血癥的風(fēng)險推理

圖4 患高血壓且為中心性肥胖時患高脂血癥的風(fēng)險推理

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)還能根據(jù)已知節(jié)點的狀態(tài)來推斷未知節(jié)點的概率，從而對高脂血癥進(jìn)行風(fēng)險推理。某個體患高脂血癥的先驗概率為P高脂血癥=0.426，若某個體患有高血壓，其患高脂血癥的可能性為P(高脂血癥|高血壓)=0.461，風(fēng)險提高了3.5%；如果患有高血壓的同時還屬于中心性肥胖，則患高脂血癥的可能性變?yōu)镻(高脂血癥|高血壓，中心性肥胖)=0.508，風(fēng)險進(jìn)一步提高了8.2%。由此可見，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可以進(jìn)行序貫推理，根據(jù)某因素條件概率的變化，評價該因素的風(fēng)險強度，說明其在預(yù)防工作中的價值；另外，從風(fēng)險推理的過程中也能看到，若某一因素變化，網(wǎng)絡(luò)中其他因素不同水平的條件概率隨之發(fā)生改變，體現(xiàn)了事物的整體聯(lián)動性，換句話說，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)反映因素與疾病的整體聯(lián)動性，并不區(qū)分主效應(yīng)或交互效應(yīng)，更能客觀、全面地描述因素與疾病的關(guān)聯(lián)強度。而logistic回歸是不能進(jìn)行序貫推理的，也不能反映因素與疾病的整體聯(lián)動性。

由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建模時對樣本量的需求較大，同時對構(gòu)建過于復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不太適用，只要抓住主要的因素就達(dá)到了研究目的。因此，實際工作中，可以先采用logistic回歸分析對變量進(jìn)行初篩，再構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，以深入地描述變量間的關(guān)系。

綜上所述，本課題基于MMPC-Tabu算法構(gòu)建的高脂血癥貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可以合理地描述高脂血癥與各變量間的關(guān)系，該算法構(gòu)建的慢性病貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的研究成果尚未見報道。因此，本課題將為慢性病與相關(guān)因素的研究提供更合理的方法。